兒童慢性咳嗽的研究進(jìn)展

陳強(qiáng)，胡次浪

慢性咳嗽是兒童呼吸科門診就診患兒最常見的癥狀之一，由于其病因的復(fù)雜性、診斷的易混淆性，已成為兒科臨床診斷治療的難點(diǎn)。2006年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ACCP)制定了《兒童慢性咳嗽臨床循證實(shí)踐指南》[1]；中國(guó)于2007-12制定了符合本國(guó)國(guó)情的《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》(試行)[2](以下簡(jiǎn)稱《2008兒童慢咳指南》)；之后，國(guó)內(nèi)的兒科專家陸續(xù)就慢性咳嗽發(fā)表了多篇述評(píng)、專題討論、綜述以及臨床研究報(bào)道。2009-05在中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床醫(yī)學(xué)慢性呼吸道疾病科研專項(xiàng)基金的資助下，開始在全國(guó)19個(gè)省、直轄市和自治區(qū)的29所醫(yī)院進(jìn)行了基于兒科門診的中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比的多中心研究，歷時(shí)2年，采用統(tǒng)一的調(diào)查問卷，前瞻性地對(duì)4 529例慢性咳嗽患兒進(jìn)行了系統(tǒng)分析研究，并進(jìn)行了3個(gè)月隨訪觀察。研究的總結(jié)報(bào)告《中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究》[3](以下簡(jiǎn)稱為《構(gòu)成比研究》)、《中國(guó)兒童慢性咳嗽的治療現(xiàn)狀》[4](以下簡(jiǎn)稱為《兒童慢咳治療現(xiàn)狀》)先后于2012-02及2014-03發(fā)表。近年來，針對(duì)兒童慢性咳嗽診斷治療的研究不斷深入，為了更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，中華醫(yī)學(xué)會(huì)的兒科專家對(duì)《2008兒童慢咳指南》進(jìn)行了重新修訂，《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》(以下簡(jiǎn)稱《2013兒童慢咳指南》)已發(fā)表[5]，以上研究提供了最新的、較為詳實(shí)的中國(guó)兒童慢性咳嗽的有關(guān)臨床診斷治療資料，將使國(guó)內(nèi)兒科醫(yī)師對(duì)兒童慢性咳嗽的診治水平有進(jìn)一步的提高。

1 兒童慢性咳嗽的定義與分類

當(dāng)咳嗽為主要或惟一的臨床表現(xiàn)，病程>4周，胸部X線未見明顯異常者[5]，稱之為慢性咳嗽。按照潛在的病因?qū)⒙钥人苑譃樘禺愋钥人院头翘禺愋钥人浴Ｌ禺愋钥人允侵缚人允悄骋辉\斷明確的病因、疾病的癥狀之一；非特異性咳嗽又稱“狹義性咳嗽”“孤立性咳嗽”，也即目前找不到致病原因、也無法做出某種疾病診斷的咳嗽，目前臨床所稱的及歷次指南所聚焦的兒童慢性咳嗽主要是指這類咳嗽。“特異”和“非特異”在時(shí)限上有時(shí)是相對(duì)的，可能目前是“非特異”的，隨著病情發(fā)展，可能就能明確具體疾病的診斷和病因了，這時(shí)該患者的慢性咳嗽就屬于“特異性慢性咳嗽”。

2 兒童慢性咳嗽的危險(xiǎn)因素

慢性咳嗽是兒童的常見癥狀，但在疾病的危險(xiǎn)因素和疾病種類方面，兒科具有與成人不同的特點(diǎn)。如患兒患先天性畸形包括支氣管、肺、心、胸發(fā)育畸形或原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)功能障礙或免疫缺陷病、增殖體肥大、呼吸道異物等情況時(shí)也有慢性咳嗽的癥狀，而且兒童患各種呼吸道感染的機(jī)會(huì)較成人高，故感染后咳嗽的概率顯著高于成人。

兒童慢性咳嗽一方面與遺傳因素、自身的特應(yīng)性體質(zhì)有關(guān)；另一方面由于兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，機(jī)體的解剖、生理、免疫功能等方面還有待不斷成熟；此外，各年齡階段兒童的飲食、所處的不同環(huán)境等，都可能成為導(dǎo)致慢性咳嗽的危險(xiǎn)因素。

部分慢性咳嗽存在一定的遺傳易感因素，如父母有哮喘，自身有特應(yīng)性皮炎和(或)吸入變應(yīng)原致敏是咳嗽變異性哮喘的危險(xiǎn)因素[6]。嬰兒時(shí)期因解剖與免疫特點(diǎn)，呼吸道感染甚至反復(fù)呼吸道感染是慢性咳嗽的主要危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，幼兒時(shí)期氣道異物為主要危險(xiǎn)因素。有研究證實(shí)，父母過敏史、母親或父親吸煙、室內(nèi)通風(fēng)差及室內(nèi)裝修<3個(gè)月入住是兒童慢性咳嗽的危險(xiǎn)因素，尤其是室內(nèi)環(huán)境因素[7]。環(huán)境污染是誘發(fā)和加劇咳嗽的重要因素，空氣微粒污染水平與咳嗽、咳痰、咽喉炎等密切相關(guān)。致敏原如塵螨、花粉、寵物、空氣污染對(duì)慢性咳嗽也存在影響。

3 兒童慢性咳嗽的病因構(gòu)成

2012年的《構(gòu)成比研究》[3]表明國(guó)內(nèi)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比前3位的分別是：咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)占41.95%、上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome，UACS)占24.71%、呼吸道感染和感染后咳嗽(post-infection cough，PIC)占21.73%，對(duì)《2008兒童慢咳指南》[2]曾建議的診斷性治療的順序UACS、CVA、胃食管反流性咳嗽進(jìn)行了修正。在研究中指出多病因者占8.54%，首位是UACS合并CVA(50.13%)、PIC合并UACS(26.10%)。其他少見的病因包括：非哮喘性嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、心因性咳嗽(psychogenic cough，PC)，原因不明咳嗽、哮喘和嬰幼兒喘息、異物吸入、先天性呼吸道疾病、抽動(dòng)癥、藥物性咳嗽。在《2013兒童慢咳指南》[5]中增加了過敏性(變應(yīng)性)咳嗽的診斷。過敏性(變應(yīng)性)咳嗽的患兒，具有特應(yīng)性體質(zhì)，抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素治療有效，但又不是支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘和非哮喘性嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎等疾病[8]。

同時(shí)《構(gòu)成比研究》[3]指出不同病因在不同性別間和不同年齡間的分布是有顯著差異的，不同病因致慢性咳嗽的好發(fā)時(shí)相各有特點(diǎn)。所以需要注意的是不同年齡段病因分布的不同，這與成人慢性咳嗽的病因有很大的區(qū)別，如嬰兒期、學(xué)齡前期(0～6周歲)常見病因包括PIC、CVA、UACS、遷延性細(xì)菌性支氣管炎、胃食管反流等，學(xué)齡期(>6周歲至青春期)的常見病因包括CVA、UACS、PC[5]。

4 兒童慢性咳嗽的診斷

對(duì)于慢性咳嗽患兒，關(guān)鍵是要做出正確的病因診斷。但對(duì)所有的慢性咳嗽患兒進(jìn)行“包圍式”的檢查顯然不現(xiàn)實(shí)，所以要注意選擇恰當(dāng)?shù)臋z查項(xiàng)目以協(xié)助病因診斷。支氣管激發(fā)-舒張?jiān)囼?yàn)、誘導(dǎo)痰等檢查因需要患兒配合以致在年幼兒中實(shí)施有一定的難度，因而，對(duì)于有診斷價(jià)值而不能配合檢查的患者，綜合分析臨床資料，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的診斷線索可以起到事半功倍的效果。

除了年齡與病因的關(guān)系外，病史和體格檢查可作為選擇檢查的切入點(diǎn)。對(duì)病史的采集可了解是否存在危險(xiǎn)因素，對(duì)咳嗽的性質(zhì)、晝夜規(guī)律、誘發(fā)因素、有無咳痰、痰液的性狀等對(duì)病因的診斷有重要的作用。如犬吠樣咳嗽提示喉炎、金屬音調(diào)咳嗽提示氣管軟化、突發(fā)痙攣性咳嗽提示百日咳等。Khoshoo等[9]的研究表明，夜間咳嗽多見于CVA、UACS咳嗽以清晨或體位改變時(shí)為甚。《2013兒童慢咳指南》[5]首次引入了“干咳”“濕咳”的概念。了解痰液是黏液痰或膿性痰還是球形痰，是否帶血絲或血塊痰均有臨床價(jià)值。呼吸道感染多為膿性痰，PIC表現(xiàn)為咳嗽為刺激性干咳或伴少許白色黏痰。體格檢查同樣也可以提供許多診斷線索，如咽腭扁桃體和(或)增值體有無肥大/腫大，鼻竇炎檢查鼻竇區(qū)可有壓痛，鼻竇開口是否有黃白色分泌物流出，咽后壁有無濾泡增生，有無呈鵝卵石樣改變，有無分泌物黏附等。

輔助檢查在診斷慢性咳嗽病因中不可或缺，但應(yīng)該嚴(yán)格掌握檢查指征，特別是放射學(xué)檢查。慢性咳嗽患兒應(yīng)常規(guī)作胸部X線檢查，如胸部X線片仍不能確定診斷，可以進(jìn)行胸部CT檢查以明確診斷。胸部高分辨率CT可評(píng)估小氣道的完整性及診斷支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)性疾病等。鼻竇部CT、MRI不宜作為常規(guī)檢查，特別是在1歲以下的小兒。肺功能是5歲以上兒童的常規(guī)檢查，可根據(jù)肺功能結(jié)果判斷是否需要進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)或支氣管激發(fā)試驗(yàn)。支氣管鏡(纖維支氣管鏡、電子支氣管鏡等)可發(fā)現(xiàn)異物、氣道發(fā)育異常及進(jìn)行病原微生物檢查。其他檢查如誘導(dǎo)痰、病原微生物培養(yǎng)、PPD皮試、IgE、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、24 h食道下端pH監(jiān)測(cè)、呼出氣NO測(cè)定、咳嗽感受器敏感性檢測(cè)等也有助于慢性咳嗽的病因診斷。

慢性咳嗽的多病因診斷如UACS合并CVA、UACS合并PIC，在診斷了UACS僅只是一個(gè)開始，在進(jìn)一步明確鼻竇炎、增值體肥大等疾病時(shí)，還需要多學(xué)科聯(lián)合診治。筆者所在醫(yī)院于2013年開設(shè)了多學(xué)科(呼吸科、五官科、消化科、神經(jīng)科、臨床藥師)聯(lián)合門診對(duì)多病因、PC、UACS等疾病做出了及時(shí)的診斷、有效的治療，值得推廣。

對(duì)于兒童慢性咳嗽的診斷及思考要遵照從簡(jiǎn)單到復(fù)雜，從常見病到少見病的基本原則。《2013兒童慢咳指南》[5]再次提出了兒童慢性咳嗽診斷治療流程圖，強(qiáng)調(diào)治療后隨訪和再評(píng)估的重要性，即觀察(watch)、等待(wait)和隨訪(review)的臨床治療過程。

5 兒童慢性咳嗽治療的思考

從《兒童慢咳治療現(xiàn)狀》[4]可見，首診時(shí)盡管病因診斷不明，但接受藥物治療的比例高達(dá)77.2%，重復(fù)和聯(lián)合用藥者十分普遍，3種以上藥物聯(lián)合治療者達(dá)56.06%，很顯然這是過度的，更多是習(xí)慣性和盲目性使然[10]。

慢性咳嗽的治療強(qiáng)調(diào)觀察、等待、隨訪。慢性咳嗽的藥物治療包括祛痰、抗組胺、抗炎、平喘、鎮(zhèn)咳等藥物及消化系統(tǒng)用藥。在病因不明時(shí)，可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性對(duì)癥治療，診斷性治療的順序是CAV、UACS、PIC。慢性咳嗽的非藥物治療包括：回避過敏原、改善居住環(huán)境、良好的護(hù)理，鼻竇炎可行生理鹽水鼻腔灌洗，對(duì)氣道異物者及時(shí)取出異物，心因性咳嗽則可行心理干預(yù)治療，對(duì)于藥物誘發(fā)的咳嗽最好是停用該藥。在治療中應(yīng)注意以下幾個(gè)問題：(1)慎用鎮(zhèn)咳藥:該類的藥物使用與一些疾病的發(fā)病率和死亡率有關(guān)，可待因禁用于各類咳嗽。異丙嗪禁用于2歲以下兒童。(2)治療起效時(shí)間判定：CVA支氣管舒張劑、緩釋茶堿等治療2～7 d多能改善咳嗽癥狀，吸入糖皮質(zhì)激素治療一般在2～4周有效。急性鼻竇炎引起的UACS，抗生素治療時(shí)間應(yīng)在臨床癥狀控制后繼續(xù)治療1周，慢性鼻竇炎則至少需要2周[11]。GERC使用質(zhì)子泵抑制劑及促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥物治療起效時(shí)間一般在2～4周。過敏性鼻炎引起的UACS，抗組胺藥物+減充血?jiǎng)┑闹委熎鹦r(shí)間多需要1周。

綜上所述，兒童慢性咳嗽是兒科重要的臨床癥狀之一，由于不同的年齡病因可以不盡相同，加之疾病可涉及多系統(tǒng)、器官，故在診斷過程中易造成誤診。只有通過詳細(xì)的病史采集、細(xì)致的體格檢查來考慮可能的病因和診斷，再進(jìn)行最合理的檢查，方可明確診斷并制定個(gè)性化的治療方案。對(duì)治療后的兒童適時(shí)觀察、隨訪，如效果欠佳時(shí)通過進(jìn)一步的檢查或多學(xué)科會(huì)診，及時(shí)修正診斷，以有效治療兒童慢性咳嗽。

[1] Chang AB,Glomb WB.Guidelines for evaluating chronic cough in pediatrics:ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest,2006,129(1 Suppl):S260-283.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(試行)[J].中華兒科雜志,2008,46(2):104-107.

[3] 中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組.中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究[J].中華兒科雜志,2012,50(2):83-92.

[4] 中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組,董曉艷,陸權(quán),等.中國(guó)兒童慢性咳嗽的治療現(xiàn)狀[J].中華兒科雜志，2014，52(3):163-171.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)[J].中華兒科雜志,2014,52(3):184-188.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志,2008,46(10):745-753.

[7] 羅力妍，饒花平，金世杰，等.兒童慢性咳嗽危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2013，15(5)：617-620.

[8] Chang AB,Robertson CF,van Asperen PP,et al.A cough algorithm for chronic cough in children:a multicenter,randomized controlled study[J].Pediatrics，2013,131(5):e1576-1583.

[9] Khoshoo V,Edell D,Mohnot S,et al.Associated factors in children with chronic cough[J].Chest,2009,136(3):811-815.

[10] 陸權(quán),劉恩梅.中國(guó)兒童慢性咳嗽診治之我見[J].中華兒科雜志，2014,52(3):161-162.

[11] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)小兒學(xué)組、鼻科學(xué)組.兒童鼻-鼻竇炎診斷和治療建議(2012年，昆明)[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2013,48(3):177-179.