女性聯合垂體激素缺乏癥1例臨床分析

宇亞芬，麻宏偉，黎芳，宋瑩，胡曼，任爽

聯合垂體激素缺乏癥(combined pituitary hormone deficiency，CPHD)是一種以生長激素(growth hormone，GH)缺乏伴隨一至多種垂體前葉激素缺乏為特征的疾病。由于臨床癥狀缺乏特異性且在女性中較少見，女性CPHD較男性更難診斷，且常常被誤診。中國醫科大學附屬盛京醫院發育兒科于2013-09診治1例女性CPHD患者，現將診治情況報道如下。

1 病例資料

患兒女，15歲7個月，因生長遲緩15年余于2013-09-25來診。患兒生后喂養困難，吸吮力差，少哭、不動，新生兒黃疸持續約1個月，生后1個月出現生長緩慢，3歲左右時較同齡兒明顯矮小。曾于11歲6個月時于本科就診，當時身高126.5 cm，體質量25 kg，考慮中樞性甲狀腺功能低下(congenital hypothyroidism of central origin，CH-C)、不除外“垂體性矮小”，予以口服左旋甲狀腺素片治療，家長認為患兒是長的晚,不同意生長激素治療，近4年患兒生長緩慢無改善(每年身高平均增長2.75 cm)，無青春期生長高峰，至今未來月經，無第二性征發育。患兒平素食欲差、便秘、活動少、易乏力，常健忘。病史中無發熱、嘔吐、腹痛、頭昏、抽搐、多尿、消瘦及低血壓等。患兒足月順產，出生體質量4.0 kg，無窒息史，智力發育較同齡兒落后，現上初中二年級學習成績中下等，語言運動發育正常。母孕期體健，否認感染及發熱史。父母非近親婚配，母親孕時年齡27歲，父親29歲，無家族遺傳病史。體格檢查：身高137.5 cm，體質量33.5 kg，神志清，反應可，全身皮膚無色素沉著，面容幼稚，面痣多，頸短，無頸蹼，四肢勻稱，雙乳房B0期，心肺腹查無異常，肘外翻，四肢無畸形。無陰毛及腋毛。神經系統查無異常。

2009-08-28輔助檢查：甲功三項：促甲狀腺激素(TSH)4.039 mIU/L、游離三碘甲狀腺素(FT3)4.19 pmol/L、游離甲狀腺激素(FT4)，6.48 pmol/L；生長激素基礎值及運動后峰值均為0.014 mg/L，染色體核型：46，XX；垂體增強MRI未見明顯異常。

2013-09-25輔助檢查：(1)激素測定：甲功三項：TSH 2.74 mIU/L、FT3 4.23 pmol/L、FT4 10.57 pmol/L；生長激素基礎值0.025 μg/L，峰值0.030 μg/L，胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor，IGF-1)<25 μg/L，胰島素樣生長因子結合蛋白3(insulin like growth factor binding protein 3，IGF-BP3)1.43 mg/L；性激素：雌二醇(estradiol，E2)<20 ng/L，泌乳素5.15 μg/L，黃體生成素(luteinizing hormone，LH)及促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)基礎值分別為1.09 IU/L和4.28 IU/L，達菲林激發試驗后LH/FSH峰值比(2.45/6.45)=0.38；晨8：00皮質醇為119.6 nmol/L，促腎上腺皮質激素(adreno cortico tropic hormone，ACTH)97.39 nmol/L；(2)左手骨齡片：左腕部可見8枚骨化核，左尺橈遠干骺端先期鈣化帶縱行骨小梁清晰，干骺端見成角(骨齡10歲，采用G-P圖譜法)。子宮、卵巢B超未探及子宮及卵巢，盆腔可見2.2 cm×0.7 cm的條形結構。心臟彩超未見異常。垂體增強MRI提示垂體前葉體積變小。染色體核型正常(46，XX)。(3)智力測試：智力商數70(韋氏);視聽整合連續測試：綜合控制力商數69，綜合注意力商數75，聽覺控制力商數61，聽覺注意力商數84，視覺控制力商數83，視覺注意力商數74，多動商數94，理解力商數90/75，持續性商數93/90，感覺/運動商數：114/100。

診治過程：患兒身高低于同年齡、同性別正常兒童2個標準差以上，骨齡落后實際年齡5年以上，已進入青春期但性腺發育不全、無性器官和第二性征發育，IGF-1及IGF-BP3均小于2個標準差，存在多種垂體激素缺乏(GH+TSH+GN+皮質醇)，染色體核型正常(46，XX)，子宮、卵巢B超未探及子宮及卵巢，盆腔可見2.2 cm×0.7 cm的條形結構。垂體MRI檢查由11歲6個月時的正常表現到15歲7個月時垂體前葉體積小，血糖、微量元素、血常規、尿常規、肝功、腎功及心臟彩超均正常。最后診斷：聯合垂體激素缺乏癥。

2 討論

本病例特點為15歲7個月的女孩，新生兒期起病，最初表現為新生兒黃疸消退延遲，喂養困難，少哭、不動，生后1個月出現生長緩慢，3歲時較同齡兒明顯矮小。病史中有CH-C及GHD予以補充甲狀腺素治療后身高無改善，進入青春期后缺乏生長高峰伴性腺發育障礙。CPHD往往存在甲狀腺素、生長激素及皮質醇/ACTH共同缺乏，van Tijn等[1]研究顯示，CH-C病例中78%為CPHD，53%磁共振表現異常，CH-C往往提示CPHD，而ACTH/皮質醇和生長激素缺乏時常導致低血糖性腦損傷，故合并CH-C的CPHD對神經系統損傷較單純CH時更大。這也是本例患兒智商及腦功能均較低的原因。因此及時診斷CH-C有助于CPHD早期診斷及治療，從而減少神經系統損傷。在甲狀腺素合并ACTH缺乏時，因甲狀腺素有促皮質醇代謝的作用，應激狀態時血清皮質醇可能是正常的，但當補充甲狀腺素后皮質醇可明顯下降，從而可以發現亞臨床ACTH缺乏癥，因此CPHD患者甲狀腺素替代治療后需注意監測腎上腺皮質功能，避免漏診ACTH缺乏癥[2]。本文患兒與絕大部分CPHD患者類似是因為矮小、青春期缺乏生長高峰和第二性征發育異常而確診的，女性患者的以上表現與Turner綜合征非常相似，該患兒還具有頸短、面部多痣及肘外翻等體征，早期曾懷疑Turner綜合征，應注意二者鑒別。染色體核型是二者的本質區別，臨床表現也可區別，CPHD患者染色體核型正常，垂體MRI早期可以正常，隨年齡增長出現垂體前葉減小等表現，在生后不久就出現生長速率減慢，以生長激素缺乏(GHD)為主伴其他垂體激素缺乏，進入青春期后面容幼稚，表現為低促性激素、低性腺激素，及時激素替代治療后可達到正常身高及正常生育功能。Turner綜合征患者染色體核型為45，XO等，垂體MRI正常，身材矮小在青春期時更明顯，生長激素一般正常或減低，激發試驗有峰值出現，性激素表現為低性腺激素、高促性腺激素，可伴原發性甲狀腺功能低下，不伴其他垂體激素缺乏，性激素替代治療后絕大部分患者仍無正常生育能力。

CPHD多發于男性，國外報道發病率為1/4 000～1/10 000，以生長緩慢為主要表現，多數患者生后不久即有生長速率減慢，1歲起身高低于實際年齡平均身高2個標準差，骨齡落后于實際年齡2歲以上，新生兒期可有低血糖、黃疸延遲消退，部分男性患者生后有小陰莖及隱睪的表現，除身材矮小外還包括甲狀腺功能減退、性發育障礙和腎上腺皮質功能減退。女性患者因缺乏特異性表現更易誤診。

CPHD可由下丘腦-垂體區獲得性病變如腫瘤、創傷等引起，也可以是原發性的，如由基因突變引起。本例圍生期無異常，垂體MRI未發現腫瘤，分析由基因突變引起可能大。目前已發現因基因突變導致CPHD的垂體轉錄因子基因包括PROP-1、PIT-1(POU1F1)、HESX1、LHX3、LHX4等。垂體前葉特異的轉錄因子PIT-1及PTI-1的祖先蛋白(PROP-1)基因突變是CPHD最常見的病因，超過50%的家族性及10%的散發病例由PROP-1基因突變引起[3]。PROP-1基因位于第五號染色體長臂(5q35)以常染色體隱性遺傳方式遺傳，有3個外顯子和2個內含子組成。PROP-1基因突變導致的CPHD絕大部分患者表現為早期GH、GN及TSH及逐漸出現的ACTH缺乏。Bottner等[4]研究發現包括腎上腺功能低下的垂體前葉功能隨年齡增長而惡化，患者垂體MRI在兒童期可表現為垂體前葉體積增大或正常，在成年期則為發育不全，但垂體柄及其后葉均正常[3，5]。綜合參照基因與表型的關系本例高度懷疑PROP-1基因突變。

臨床表現為GHD合并其他垂體激素缺乏的還有垂體柄中斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)及特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥(idiopathichypogonadotropic hypogonadism，IHH)需注意鑒別。PSIS患者典型的垂體影像學表現為垂體柄缺如或纖細，垂體后葉異位。IHH是因為下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)神經元缺失或功能障礙致促性腺激素缺乏，可合并GHD，但很少合并其他激素缺乏[6]。

CPHD一經診斷明確應盡早進行激素替代治療。激素治療原則上強調劑量個體化，根據相應監測指標調整不同激素用量。合并CH-C的CPHD一旦診斷應首先甲狀腺素替代治療，用重組生長激素(rhGH)治療時應使血清FT4濃度正常并維持正常的高限[7]，這是因為甲狀腺素是生長發育和骨骼成熟的重要激素，能促進生長激素的生物效應，CPHD患者甲狀腺素缺乏時即使生長激素充足也不能促進其生長，反之，生長激素也會導致低甲狀腺素血癥。為防止CH-C矯正后出現亞臨床ACTH缺乏癥及腎上腺皮質危象，需檢測血清皮質醇濃度。由于糖皮質激素會影響人體骨代謝和兒童生長速率，對于伴有ACTH缺乏的CPHD應根據病情決定是否使用糖皮質激素，有作者建議只在有較明顯低血糖及疲勞等ACTH缺乏癥狀且經甲狀腺素和生長激素治療后癥狀改善不明顯時可加用小劑量糖皮質激素，低血糖抽搐和腎上腺危象時應立即采用大劑量靜脈糖皮質激素及對癥治療，病情穩定后改為口服維持[8]。有報道指出生長激素伴促性腺激素缺乏時早期使用rhGH雖不能增加成年后的終身高，但卻可以在青春期前獲得滿意的身高增長從而開始及時青春期誘導治療[9]，女性患者在青春期性激素替代治療時需綜合考慮雌激素的促進骨骺閉合作用、生長潛能及本人意愿，單純使用雌激素就可誘導第二性征發育，治療1～2年后可加用孕激素以防止子宮內膜增生[10]。本例患兒在繼續甲狀腺素治療同時予以rhGH(0.1 U/(kg·d))每晚臨睡前半小時皮下注射，并開始小劑量口服補佳樂，必要時口服氫化可的松。

總之，對身材矮小及青春期后無生長高峰伴性腺發育障礙的女性患者在排除Turner綜合征后均需警惕CPHD，及時完成相關激素檢測。CH-C往往提示CPHD，及時發現CH-C有助于早期診斷CPHD，這一點對缺乏特異性表現女性患者尤其重要。

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