中醫藥干預兒童多動綜合征相關神經遞質基因表達研究進展

胡楠楠，王雪峰

兒童多動綜合征又稱注意力缺陷多動癥(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)，舊稱輕微腦功能障礙綜合征，是兒童時期特別是學齡期兒童神經發育障礙性疾病，該癥的臨床特征有：與年齡不相稱的注意力不集中，不分場合的動作過多，情緒激動，可伴有認知障礙和學習困難。但ADHD的病因和發病機制至今并不明了，家系研究和流行病學資料支持遺傳因素，即多個基因在兒童多動綜合征發病中發揮了重要的作用。

在強調ADHD的遺傳因素的同時，不能忽略環境因素的作用，多數學者認為該病是遺傳因素與環境共同影響所致，是神經系統發育障礙性疾患，認為兒童多動綜合征是多基因參與，并受環境因素影響的復雜疾病。目前ADHD的治療除了對患兒進行認知行為、軀體訓練及合理管理教育等治療外，主要應用的是中樞興奮藥、三環類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑等。中醫藥的研究進入基因時代，越來越多的中醫藥療法如中藥復方制劑、單味中藥活性成分及針刺等，醫者秉承以八綱辨證為主，結合臟腑辨證，調和陰陽，實瀉虛補，在治療ADHD時其療效顯著。

自20世紀90年代以來在世界不同地區、不同種族兒童中，有關ADHD遺傳方面的研究涉及了3個基因組連鎖研究和30多個基因、94個多態位點的研究。流行病學調查顯示：多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素和腎上腺素三類神經遞質以及這些神經遞質代謝的基因可能與ADHD發生有關。在中醫藥的實驗研究中，應用中醫藥干預療法，觀察實驗動物神經遞質的變化也成為目前研究的熱門。本文就中醫藥療法，主要為中藥復方制劑、單味中藥活性成分及針刺，對兒童多動綜合征相關神經遞質基因影響的研究做以綜述。

1 兒童多動綜合征相關神經遞質基因

1.1 多巴胺(dopamine，DA) 神經藥理的研究發現，治療ADHD最常用的藥物中樞興奮劑(如：哌甲酯)能直接阻滯多巴胺轉運(dopamine transporter，DAT)對DA的重攝取，提高突觸間隙DA的濃度，并能促進突觸前DA的釋放。相關的基因有以下幾個：(1)DAT1基因：也稱SLC6A3基因，與ADHD有關，主要是由于使用哌醋甲酯可以治療ADHD兒童，因為其藥理作用是抑制多巴胺的轉運，使突觸中多巴胺含量和持續時間增加。目前關于該基因已經有10個多態性位點的報道，最引人注目的多態性位點的報告是該基因15號外顯子的3末端非編碼去上游40 bp的可變串聯重復(variable number of tandem repeats，VNTR)序列，多于9次以上的重復序列被認為是ADHD可疑的遺傳因素[1]。(2)多巴胺D1受體(DRD1)：大腦額葉皮質中含有大量的多巴胺D1受體，額葉皮質受損，DRD1數量下降，多巴胺傳遞呈現不同程度的障礙，該學說受到動物模型的支持，例如低D1基因表達的大鼠有ADHD相似的行為表現。故而在一定程度上正式DRD1信號缺失與ADHD發生有關[2]。(3)多巴胺D2受體(DRD2)：其基因核酸序列中發現有4個SNP位點[3],其中第一個Taq1酶切位點相關的兩個等位基因A1和A2，與ADHD有相關性，A2等位基因表現為活動多且易沖動的表型[4]。(4)多巴胺D4受體(DRD4)：盡管各項研究混雜，DRD4仍是這個領域中研究重復次數最多的基因。錢秋謹等[5]探討中國漢族人群中，ADHD與DRD4第3外顯子48bp和DAT1非編碼區40bp可變數目順向重復(VNTR)多態性的關系，結果為ADHD患兒中，長重復等位基因(DRD4的4～6次和DAT1的11～12次重復序列)比對照組多，推測DRD4(按照性別分層后)和DAT1的長重復等位基因可以增加中國漢族兒童罹患ADHD的危險性。

1.2 5-羥色胺(5-HT) 蘇林雁等[6]為探討ADHD合并對立違抗性障礙的臨床特征與5-HT的關系，檢測一組ADHD患兒血清5-HT水平，結果顯示，合并組血清ND05濃度低于ADHD組，認為5-HT降低可能是兒童攻擊、沖動行為的生物學標記。

1.3 去甲腎上腺素和腎上腺素(norepinephrine，NE) α1C腎上腺素受體(ADRα1C)大鼠模型研究顯示，當ADRα1C激活后，大鼠呈現出沖動減低，注意力和記憶力增強的現象。α2C腎上腺素受體(ADRα2C)可能在認知和學習、記憶、轉換工作環境中起了一定作用[7]。

神經遞質功能的改變可對人的心境、警覺、活動過度、認知和很多行為起作用，特別是單胺類神經遞質與ADHD的關系一直受到中樞。1970年Kornetsky首先提出ADHD的去甲腎上腺假說，他認為ADHD是覺醒過度，苯丙胺可競爭性地一直NE與受體相結合達到改善癥狀的目的[8]。

2 中醫藥療法對ADHD神經遞質基因表達的影響

關于ADHD古代醫家尚未有專門的論述，根據其癥狀表現，現代醫家將其歸為“臟躁”“健忘”“虛煩”等范疇，主要為先天稟賦不足、后天飲食失調、纏上外傷、病后及情志失調、生長發育影響等，病位在心、肝、脾、肺、腎。主要發病機制為營養平衡失調，即陽動有余，陰動不足。

目前ADHD的治療，以哌甲酯為代表的中樞興奮劑仍是現代醫學治療ADHD的首選，但存在不良反應，越來越多的學者把目光轉向中醫藥治療ADHD，以中藥和針刺為代表，觀測療效的同時，并觀察其前額葉皮質及紋狀體中的相關神經遞質的基因表達，從分子蛋白的水平佐證其有效性。

2.1 中藥對ADHD神經遞質基因表達的研究 近年來由于環境教育等因素的影響，兒童多動綜合征的發病率有逐年增高的趨勢，中醫依據個體差異，因人而異，辨證論治，取得較好的療效，治療ADHD常用益智方加減，益智方是以《千金要方》中的“不忘方”衍變而來，單少杰等[9]采用跳臺法和避暗法觀察益智方對小鼠學習記憶的影響，結果顯示益智方能改善化學藥品和自然衰老所致小鼠的學習記憶障礙。研究進一步證明，益智方的益智作用與增加皮層和海馬的M膽堿受體數量、改變乙酰膽堿含量和降低B型單胺氧化酶活性，佐證DA功能缺陷假說。

DA功能缺陷假說在ADHD的發病機制研究中占有重要地位，DA對前額葉皮質-基底神經節環路的調控異常尤其受到重視。分子遺傳學和功能腦成像技術(PET、SPECT等)的研究都提示ADHD與中樞DA信號傳導的多個靶點相關。由于人類神經系統的精微性和復雜性，建立ADHD的動物模型非常困難。從正常血壓wistar-kyoto大鼠(WKY)中培養出來的自發性高血壓大鼠(SHR)屬于遺傳動物模型，是目前為止使用最廣泛的ADHD動物模型。

沈凌等[10]對ADHD動物模型SHR大鼠灌服益智寧煎液后，其前額葉皮質和紋狀體中DAT的蛋白表達和基因表達均降低，TH的蛋白表達和基因表達增高，DRD1的蛋白表達和基因表達降低，結論為所灌服的中藥可能通過影響調控中樞前額葉皮質-基底神經節環路的DA神經信號傳導而治療ADHD。

有資料表明，兒童多動綜合征均有血中NE及5-HT的改變，一般情況下血中NE與5-HT處于一種相互作用的平衡狀態，以保持適當的行為譜，當這種平衡失調時，則可出現行為障礙[8]。羅麗茹等[11]比對正常兒和兒童多動綜合征血中NE、5-HT，結果為與正常兒相比，兒童多動綜合征患兒血中的NE顯著升高，5-HT顯著下降。廖永州等[12]觀察川芎嗪對SHR大鼠腦組織及血清中單胺類神經遞質含量的影響，分組為高低劑量川芎嗪組，取血清和大腦海馬組織，檢測DA、5-HT、NE的含量，結論為川芎嗪對多動癥大鼠神經遞質具有一定的調節作用。

目前認為ADHD的神經生化改變主要指中樞神經系統單胺能神經遞質代謝異常，且ADHD的發病不能以某一遞質系統解釋，而應是包括NE、5-HT等在內的多遞質系統異常。田慧等[13]通過觀察滋腎調肝方對ADHD動物模型SHR大鼠腦組織中NE、5-HT含量的影響，獲得ADHD的滿意療效，可降低SHR大鼠海馬中的NE含量，同時可提高額葉皮質組織中的5-HT含量。

2.2 針刺對ADHD神經遞質基因表達的研究 許多神經系統疾病與單胺類神經遞質的異常有關，而針刺通過調節單胺類神經遞質的水平。電針刺激大鼠“足三里”穴均可見間腦和端腦的5-HT含量明顯增高，同時也可是間腦的NE含量明顯下降。針刺的作用已被實驗證實，李為民[14]探討針刺信息調整自主神經功能和治療疾病的神經通路機制，揭示針刺穴位和靶組織、器官效應的相互關系，研究顯示中樞神經系統的興奮性谷氨酸類神經遞質參與了該反射的調控。

ADHD病位在腦，針灸治療常用穴位為百會、內關、涌泉、三陰交等穴，百會使乎巔頂，古稱“三陽五會”，督脈、膀胱經、肝經在此入絡于腦，“腦為髓海”，為五臟六腑精神氣血聚會之處，能補神益智，疏通腦絡，協調百脈，故針刺此穴可直通腦竅，具醒神開竅、寧心安神之功，為治療神經系統疾病的主穴。劉靜[15]認為陰虛陽亢、陰陽失調、陽動有余而陰靜不足是本病主要病機特點，臟腑功能失調是其主要病理改變，運用石學敏原始創立的具有養心補腎平肝、醒神寧神健腦、調和人體陰陽之功的醒腦開竅針刺法治療ADHD患兒120例，治療組總有效率為89.2%。

3 討論

ADHD是多基因遺傳的復雜疾病，即多個基因交互作用的結果，而每個基因只發揮微效作用[16]，目前多數學者認為該病是遺傳因素與環境共同影響所致，是神經系統發育障礙性疾患，盡管有一些實驗結果不一致，有些實驗其他學者不能重復，但與ADHD有關的至少4種基因(DRD4、DAT1、5-HT、DRD5)仍積累了足夠的證據，目前的治療主要為中樞興奮劑等，需要在醫師指導下觀察療效和副反應，中醫以其個性化治療迅速在ADHD的治療中嶄露頭角，主要為復方中藥制劑、單味中藥活性成分及針刺的治療。

中醫理論認為小兒生理特點為“陽常有余，陰常不足”，對于多動綜合征的治療，中醫強調調整應陰陽的平衡，根據《素問》“實則瀉之，虛則補之”的原則，以調和陰陽為治療原則，配合行為治療、綜合治療提高中醫療法的效果。但中醫藥療法對于ADHD的治療以上研究存在以小樣本居多、缺乏大樣本多中心研究，在今后的研究中需拓寬研究思路，制定多中心、系統化、標準化的研究方案，以提高研究證據水平，并進一步指導臨床工作。

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(收稿日期：2014-05-03)