成纖維細胞生長因子21對糖脂代謝調節作用的研究進展

汪洪，張翼，劉彥隆，李校堃，楊樹林

成纖維細胞生長因子 21（fibroblast growth factor，FGF-21）是眾多成纖維細胞生長因子家族中的一新成員。與其他 FGF 一樣，FGF-21 也有一個內核區，其中 28 個高保守的氨基酸殘基中有 10 個可以與 FGFR 相互作用。小鼠 FGF-21 編碼的 cDNA 含 210 個氨基酸，其中有一約由 30 個氨基酸組成的疏水性氨基末端，為一分泌型蛋白質的典型信號序列。人 FGF-21 編碼的 cDNA 含 209 個氨基酸，其序列與鼠源約有 75% 的氨基酸相同[1]。經典的FGF 途徑需要肝素的參與，而 FGF-21 缺乏特異性的肝素結合區域，但它的共受體結合區域 β-klotho 可以結合FGFRs[2]。因此，FGF-21 主要通過細胞表面受體發揮信號傳導作用，該受體由經典的 FGF 酪氨酸激酶受體和 β-klotho構成。體外研究表明 FGF-21 主要與 FGFR1c/β-klotho 結合，但也有研究表明 FGF-21 可以通過 4 個 FGFR 亞型發揮作用[3]。雖然 FGFR 大量表達，但是 β-klotho 卻特異性地在白色脂肪、胰腺、肝臟和睪丸中表達，因此 FGF-21主要集中在上述器官中發揮作用[4]。本文就 FGF-21 的生物學功能、藥理學作用及機制進行綜述。

1 FGF-21 的生物學功能

FGF-21 的生物學功能主要表現在饑餓狀態下對代謝的調控作用[5-6]。長期禁食可以通過 PPAR-α 途徑顯著誘導小鼠肝臟 FGF-21 的表達，導致外周 FGF-21 水平的增加，進而依次促進脂肪組織的脂解以及脂肪酸向外周釋放，肝臟繼而吸收脂肪酸并將其轉化成酮體[7]。也有研究表明FGF-21 的這種調控作用可能是通過誘導 PGC-1α 完成的，PGC-1α 可以刺激肝糖異生、脂肪酸氧化和酮體生成[8-9]。FGF-21 可以誘導肝臟胰脂肪酶的分泌，而在低能量代謝狀態時肝臟胰脂肪酶會大量增加，因此認為 FGF-21 可能參與了低能量代謝狀態的調節[10]。FGF-21 轉基因小鼠禁食24 h 可以進入低能量代謝狀態而正常小鼠則不會進入這種狀態。低能量代謝狀態和冬眠狀態下酮體的含量會顯著增高，因此，FGF-21 可以促進小鼠進入低能量狀態并引起酮體的大量生成[4,11]。

轉基因動物模型的建立進一步闡明了 FGF-21 的生物學活性。利用轉基因的方法，已分別將人源和鼠源的FGF-21 成功轉入小鼠體內，與正常的野生型小鼠相比較，轉基因小鼠在行為表現和活躍程度上未見異常；在組織學和形態學上，轉基因小鼠的整個生命周期中也沒有腫瘤的發生和異常組織的增生，這意味著將小鼠長期置于 FGF-21 的環境中并不會誘導腫瘤的發生[4]。然而，在接受不同條件刺激的情況下，FGF-21 轉基因小鼠會出現不同的反應。給予肝臟特異性過表達人源 FGF-21 的 C57BL/6 小鼠高脂、高糖飲食 15 周，盡管轉基因小鼠能量攝入增加，但卻未見體重增加和脂肪堆積，血液中的瘦素水平也明顯降低[12]。更重要的是，這種作用不但與高脂高糖飲食有關，在正常飲食的老齡 FGF-21 轉基因小鼠中也觀察到這種現象。9 個月的 FGF-21 轉基因老齡鼠與對照的老齡鼠相比，體重顯著降低，空腹血糖水平減低，總脂肪含量和肝臟脂肪含量均顯著減少，而褐色脂肪含量顯著增加，同時伴有胰島素敏感性和降血糖能力的增加[13]。

FGF-21 轉基因小鼠肝臟中 FGF-21 mRNA 的水平與對照組正常小鼠相比高出 50～150 倍，同時血中膽固醇、甘油三酯、血糖和胰島素的水平顯著降低。該轉基因小鼠血中 β-羥丁酸的含量顯著增加，表明有大量酮體的生成，同時伴有脂肪組織減少，白色脂肪組織中脂肪酶含量顯著增加以及血中自由脂肪酸含量增加。更重要的是，FGF-21 轉基因小鼠尿液中腎上腺素和去甲腎上腺素的含量顯著降低，因此認為 FGF-21 不是通過增加循環系統中兒茶酚胺的含量刺激脂肪組織脂解的。這些 FGF-21 轉基因小鼠與正常對照組小鼠相比，體溫降低 1～2 ℃，自主活動能力減少，同時 24 h 禁食后活動能力顯著降低[5,14]。

FGF-21基因敲除小鼠循環系統中 FGF-21 的水平顯著降低，同時伴有嚴重的代謝紊亂，包括脂肪肝、高甘油三酯血癥、血中的自由脂肪酸和膽固醇的含量顯著增加以及血中酮體含量的減少[15-16]。重要的是，這些變化只發生在給予高脂飲食的小鼠，正常飲食的小鼠未見異常[14]。

2 FGF-21 的藥理學作用

FGF-21 的治療作用主要體現在對糖脂代謝的調節方面[17]。研究表明，FGF-21 對肥胖嚙齒類和靈長類動物有明顯的代謝調控作用，包括增強胰島素敏感性、降低甘油三酯含量和減輕體重[18]。研究表明，給高脂飲食誘導的肥胖小鼠注射 FGF-21 能增加脂肪和能量的消耗、降低血中葡萄糖、胰島素和脂類含量以及肝臟中甘油三酯含量，逆轉肝臟的脂肪變性以及降低近 20% 體重[19]。用 FGF-21 重組蛋白處理的糖尿病 ob/ob 和 db/db 小鼠及肥胖 ZDF 大鼠可以產生同樣的效果。在恒河猴中完成的藥理藥效實驗，進一步證實了 FGF-21 在靈長類動物中的代謝調控功能。研究發現，連續 6 周每天注射 FGF-21 蛋白，能導致糖尿病恒河猴中血糖、甘油三酯、果糖胺、胰島素和胰高血糖素迅速下降；同時，還發現 FGF-21 具有調控脂蛋白的功能，可以改善脂蛋白圖譜，包括降低低密度脂蛋白膽固醇，增高高密度脂蛋白膽固醇，以及適度的減輕體重[12,20-21]。

注射 FGF-21 可以產生一系列的代謝變化。FGF-21 可以顯著降低進食和饑餓狀態下血漿葡萄糖的水平，加快葡萄糖的代謝和增加胰島素敏感性。重要的是，FGF-21 的降糖作用是持久的，當停止 FGF-21 處理 24 h 后，這種降糖作用仍然持續。此外，注射 FGF-21 后可以使糖尿病動物的血糖恢復到正常水平，并且持續的注射 FGF-21 并未引起健康和疾病小鼠發生低血糖反應。然而產生這種效果的原因尚未闡明，不出現低血糖反應是 FGF-21 和胰島素治療糖尿病的主要區別[12,22]。

單次注射 FGF-21 對進食和饑餓狀態下血糖、血脂、胰島素并無影響，長期多次給藥才能起到治療作用。給糖尿病 db/db 小鼠持續注射 FGF-21 重組蛋白 8 周，可以改善高血糖、恢復 β 細胞的功能和數量。與對照組相比，FGF-21處理組循環系統中胰島素的水平顯著增加。此外，也有研究表明 FGF-21 可以直接作用于內分泌胰腺發揮調節作用，免疫染色顯示注射了 FGF-21 的 db/db 小鼠胰腺中胰島的數量和胰島中胰島素的含量增多，這與 FGF-21 介導的降低細胞因子誘導的 caspase3/7 激活和 DNA 斷裂有關，同時 FGF-21 也激活了 AKT-介導的 BAD 的磷酸化[12,23]。

3 FGF-21 的作用機制

盡管 FGF-21 表現出非經典的 FGF 家族活性，FGF-21 仍然可以通過 FGFR 途徑發揮生物學作用[2,24]。初始階段，FGF-21 刺激 FGFRs 的酪氨酸磷酸化，該過程對FGF-21 發揮生物學作用十分重要。此外，FGF-21 還可以引起反應細胞特異性 FGF 樣的信號途徑，包括刺激 FRS2、MAPK、MAP2K1、RAF1、AKT1、GSK3、RPS6KB2、STAT3等蛋白的磷酸化[25]。事實上，典型的 FGF 家族成員如FGF-1 都可以誘導這些信號途徑的發生，因此 FGF-21 仍是通過經典的 FGFR 介導的信號途徑發揮作用[26]。

然而，FGF-21 是一個特殊的 FGF 配體家族成員。與其他 FGF 家族成員不同的是，FGF-21 發揮生物學活性并不需要肝素的參與，它通過與 β-klotho 的結合發揮生物學作用，β-klotho 是 FGF-21 的共受體復合物，其結構與klotho 存在相似性，但是其具體的功能尚未完全闡明[27-29]。近期有報道其與膽固醇和膽汁酸的代謝相關。然而，β-klotho在胰腺、脂肪組織和肝臟都有表達，表明其具有廣泛的生物學活性，而這些都是 FGF-21 發揮生物學功能的靶器官[30]。很多實驗證明了 β-klotho 是 FGF-21 信號途徑的共分子。首先，在利用 HEK293 細胞的瞬時轉染表達實驗中，利用基因沉默的方法證明 β-klotho 可以特異性地結合到 FGFRs的 C 端，并且與 FGFR1、FGFR4 和 FGF-21 的結合更為緊密[31]。此外，轉染空載體的 HEK293 細胞對 FGF-21 的刺激未見反應，但是表達 β-klotho 的細胞卻可以發揮類似FGF-21 的作用。雖然在 3T3-L1 前脂肪細胞中未檢測到β-klotho 的表達，但是在分化后的脂肪細胞中卻發現β-klotho 的大量表達，這與 FGF-21 可以對脂肪細胞發揮作用的現象一致。FGF-21 對分化的 3T3-L1 細胞有生物學作用，但是對未分化的前脂肪細胞未見影響。此外，利用siRNA 方法沉默 3T3-L1 細胞中的 β-klotho 可以終止FGF-21 誘導的 GLUT-1 表達上調和葡萄糖吸收作用。細胞的功能性研究表明缺乏該分子的細胞對 FGF-21 沒有反應，提高 β-klotho 的表達可以提高 FGF-21 的反應性并且發揮類似 FGF-21 的功能，破壞 β-klotho 的功能則可以阻止 FGF-21 發揮作用[27]。

目前，關于 FGF-21 發揮生物學作用的分子機制和信號途徑已有報道[32]。FGF-21 可以通過 GLUT-1依賴的途徑促進 3T3-L1 細胞對葡萄糖的吸收，因此推測 GLUT-1 可能是 FGF-21 發揮生物學功能的分子之一[33]。事實上，給小鼠注射 FGF-21 后，小鼠體內 GLUT-1 的水平是升高的。然而，由于這種作用只是微弱的且局限于脂肪組織中，因此GLUT-1 不可能是 FGF-21 發揮降糖作用的主要調控因子。此外，GLUT-1 在調節脂代謝和 β 細胞功能中的作用都尚未確定。因此，GLUT-1 不可能是 FGF-21 發揮作用的主要調控因子[34]。

雖然已有研究表明 FGF-21 發揮作用的方式是非胰島素依賴性的，但是 FGF-21 確實可以誘導體外胰島分泌胰島素[35-36]。此外，在給予 FGF-21 注射 8 周的 db/db 鼠中，血中胰島素的水平是升高的。然而，在其他動物模型和糖尿病恒河猴中發現 FGF-21 具有降低循環系統胰島素的作用，表明 FGF-21 可以改善胰島素的敏感性[37]。而在 FGF-21處理的 db/db 小鼠中胰島素水平的升高是由于 FGF-21 顯著改善胰腺功能并增加了 β 細胞的數量[22]。

FGF-21 可以抑制體外胰島胰高血糖素的分泌，同時經FGF-21 處理的糖尿病小鼠和恒河猴，胰高血糖素的水平顯著降低[22]。反過來，胰高血糖素還可以促進 FGF-21 的分泌，從而促進脂解。胰高血糖素是已知的可以誘導糖尿病發生的致病因素之一，因此，FGF-21 可能的作用之一是通過對胰高血糖素的調節發揮的。此外，其他的幾個循環因子，如脂聯素水平在 FGF-21 處理的糖尿病恒河猴中可以得到改善。同時，FGF-21 對心血管疾病危險因子的調節作用可能也是通過對糖脂代謝因子的間接調控作用來實現的[23]。

近期研究表明，FGF-21 和 PPAR 信號途徑存在相互的調節作用，因此目前對 FGF-21 在調節代謝方面的研究成為熱點[38-42]。在 3T3-L1 細胞中已經證實了 PPAR-γ 和FGF-21 之間的相互作用[43]。用羅格列酮處理的脂肪細胞，FGF-21 激活 FGFRs 的能力顯著增強，表明 PPAR-γ 的配體可刺激 FGF-21 的表達。雖然目前對這種調節機制尚未完全闡明，但是 FGF-21/PPAR-γ 在體內的協同作用顯得非常重要，這種作用有可能強于單獨使用 FGF-21 的作用[44-45]。此外，饑餓反應的主要調控因子 PPAR-α 也是存在于 FGF-21 上游的一個轉錄因子，也參與到對 FGF-21表達的調節。多種實驗方法表明：禁食、酮體飲食、自由脂肪酸和 PPAR-α 激動劑都可以增加循環系統和肝臟中FGF-21 的表達，并且這種作用在 PPAR-α 基因敲除小鼠體內顯著減少。該動物模型表現出 β 氧化和酮體生成障礙，而在注射重組 FGF-21 后則可恢復 PPAR-α 敲除小鼠正常的饑餓反應，這與 FGF-21 對調節一系列控制甘油三酯清除、酮體生成和肝臟脂肪酸氧化，以及脂肪組織脂解作用的基因表達有關[33]。重要的是，FGF-21 發揮這些作用是在饑餓狀態下完成的，饑餓狀態時 FGF-21 表達顯著增加，表明 FGF-21 是機體應對饑餓反應的重要調控因子。

然而，這種代謝狀態并非 FGF-21 發揮調節作用的唯一狀態。實際上，FGF-21 水平在基因遺傳的 ob/ob鼠和飲食誘導的肥胖小鼠肝臟中表達顯著升高。這種作用可能與大量的自由脂肪酸釋放激活 PPAR-α 功能繼而促進 FGF-21的表達有關。此外，置于高糖培養的肝細胞中 FGF-21 表達顯著升高，因此 ob/ob 和DIO 小鼠中高血糖也可能是促進 FGF-21 分泌的因素之一。值得一提的是，雖然糖尿病ob/ob 小鼠 FGF-21 的水平顯著升高，但是這些小鼠對外源性的 FGF-21 仍有反應[46]。此外，FGF-21 對糖尿病恒河猴也有治療作用。總之，這些研究表明 FGF-21 對疾病具有潛在的治療作用，進一步表明 FGF-21 是糖脂代謝的主要調節因子。

4 展望

盡管目前對 FGF-21 的研究取得了很大的進步，但是FGF-21 總體的調節機制，尤其是體內的主要調控因子仍遠未闡明。然而，FGF-21 卻表現出治療 2 型糖尿病和代謝性疾病的潛力。在臨床前實驗中，FGF-21 可以明顯控制血糖和血脂，降低胰島素抵抗，改善胰島 β 細胞的功能，改善脂代謝圖譜，降低心臟病的危險因子，并具有減輕體重的作用。同時，這種對代謝的治療作用也未引起副作用，例如低血糖反應等。

目前 2 型糖尿病正成為全球關注的熱點，尋求安全和有效的治療方法成為醫藥領域迫切需要解決的問題。FGF-21 的發現為糖尿病尤其是糖尿病晚期患者、胰島素抵抗嚴重的患者帶來了新的希望，有望成為治療 2 型糖尿病，特別是 2 型糖尿病晚期患者，解決胰島素抵抗，替代胰島素的新型基因工程藥物。另外，FGF-21 不會導致低血糖也未發現促細胞增殖活性，從而降低了臨床用藥的風險。目前，FGF-21 正成為糖尿病研究領域中新的熱點。

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