生物醫用無機納米顆粒的表面修飾研究進展

楊冬

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生物醫用無機納米顆粒的表面修飾研究進展

楊冬

710021 西安，未央大學園區陜西科技大學化學與化工學院，Email：sea-echo@163.com

納米材料由于其極小的尺寸，擁有許多常規材料所不具備的優良特性，如光學性能、電磁學性能、熱力學性能、量子力學性能等，使其在諸多領域尤其是在生物醫學領域具有廣闊的應用前景。生物醫用無機納米顆粒是指納米級的無機納米核分散于溶劑中所形成的膠體分散系統。無機核的組成包括貴金屬（如 Au、Ag、Pt、Pb 等），半導體材料（如 CdSe、CdS、ZnS、TiO2、PbS 等），磁性材料（如Fe2O3或 Co 納米顆粒）以及復合材料（如 FePt、CoPt 等）。依據其組成材料的不同，納米顆粒可具有一系列獨特性質，諸如高電子密度、強光學吸收性質、磷光或熒光性質及具有磁矩等。

無機納米顆粒在生物醫用方面具有廣泛的應用，包括基因載體[1]、示蹤及標記因子[2]、治療載體[3]及核磁共振對比劑[4]等。由于納米顆粒過剩的表面自由能，在溶液中極易形成團聚體，失去納米特性，因此適用于生物醫用的無機納米顆粒需要如下特性：生物相容性、單分散性及有效的表面功能化。對于體內應用，如蛋白熒光染色劑或透射電鏡（TEM）成像，無機納米顆粒除需具備超出傳統系統的優點外，還需要具有最小的毒性[5]。而體外應用時，無機納米顆粒常與血液蛋白發生非特異相互作用，并且無論逃避還是促進網狀內皮系統吸收，都需要依據無機納米的應用目的，進行有效的表面修飾及功能化，使其有效達到目標靶位[6]。對于生物醫用無機納米顆粒而言，其表面組成決定了顆粒與周圍介質的相互作用，且最終將影響到膠體顆粒的穩定性。能否可以在生理條件下或較寬 pH 值范圍內保持穩定性，顆粒表面是否攜有功能性分子來有效防止提前釋放，同時增加其特異性輸送至靶點位置等，這些應用的實現都需要無機納米顆粒具有合適的表面特性，因而其表面修飾及功能化是必不可少的前提和步驟[7]。

1 無機納米顆粒的制備

針對無機納米顆粒的制備，國內外研究學者進行了大量卓有成效的工作，各種具有不同粒徑、形狀、組成及物化特性的無機納米顆粒已經被合成出來，包括 Au[8]、Ag[9-10]、Pt[11]、Fe3O4[12]、Fe2O3[13]、SiO2[14]和 CdTe[15]等。按照制備過程中涉及到的溶劑體系，無機納米顆粒的制備方法大體上可以分為水相合成、有機相合成及其他方法。

水相合成出來的材料具有良好的生物相容性，可直接生物醫用。因為顆粒的生長速率、晶格結構及生長終止等都與溶液環境有關[16]，因而水相中粒徑控制往往比較困難，尤其是無法得到具有較窄粒徑分布的顆粒[17]。有機相合成方法得到的顆粒雖然生物相容性不好，但這種方法的優勢在于可以得到粒徑較為均勻的顆粒，可以滿足生物醫學應用對粒徑較為苛刻的要求[18]。綜合兩者的優勢，許多方法是先在有機相中合成無機納米顆粒，繼而將納米粒由有機相轉移至水相，甚至在相轉移的過程中賦予材料各種新的表面特性。在相轉移技術中采用的相轉移劑往往是各類表面活性劑[19]及配體小分子[20]。這些分子結合于顆粒表面，可以防止顆粒表面直接與溶劑或其他顆粒發生作用，以免顆粒融合而發生團聚，也提供一定斥力，繼而可用于調控顆粒生長速率以及最終顆粒形狀、尺寸等參數[21]。然而，無論是表面活性劑類如脂肪酸，還是配體小分子如巰基烷酸類都使得顆粒表面傾向于疏水。

除了上述方法外，顆粒還可以通過其他方法合成，包括凝膠模板法[22]以及無溶劑法，諸如化學氣相沉積[23]、電極迸射法[24]和機械研磨法[25]等。凝膠模板法是指金屬鹽離子在凝膠基質孔隙中被還原的方法，其優點在于利用模板的空間限域和調控作用可以控制合成材料的大小、形貌、結構等性質，技術關鍵在于凝膠的選擇。機械研磨法在合成材料中常常用到，是利用磨介運動的能量對粉狀物料加以沖擊、摩擦、剪切等物料粉碎的辦法。化學氣相沉積法需要反應物質在氣態條件下進行化學反應，合成的顆粒更常用于均質催化，磁數據存儲乃至納米電器件。上述方法制備得到的顆粒相對較大，而且粒徑控制較難，因而在制備生物醫用無機納米顆粒中較少用到。

2 顆粒穩定性機制

穩定的生物醫用無機納米顆粒是指顆粒可以分散于水溶液中，具有良好的物理、化學膠體穩定性，且不會產生團聚，不會從溶液中析出，更不會與溶液中的離子或氣體發生反應。由于其極小的尺寸，使得納米顆粒比表面原子數目多，而表面原子處的晶體環境有別于內部原子，且表面缺陷如孿晶、位錯、層錯等的大量存在，導致了顆粒表面活性顯著增大，易與其他原子結合而趨于能量更低的穩定狀態，導致了顆粒融合或團聚的發生。因此，往往需要對無機納米顆粒進行表面改性來增強顆粒間的斥力，以得到生理條件下具有良好分散穩定性的納米粒。按其穩定原理的不同，將顆粒穩定機制分為離子穩定機制（靜電斥力）、空間位阻效應以及溶劑化作用（在顆粒表面形成溶劑化外殼）。

在水溶液中，各顆粒表面因吸附離子或結合穩定劑，使顆粒表面帶有等量同種電荷，其表面電位值較大，使靜電斥力占據主導地位，從而達到了穩定狀態，我們常稱其為離子穩定性。這種離子穩定性往往是由結合于顆粒表面的配體分子的端基提供的，因而這種由靜電斥力提供的穩定性是相對的。一旦處于高鹽環境中（通常離子強度 I > 100 mmol/L），鹽離子造成的屏蔽作用足夠大，顆粒間斥力減少，得以相互靠近，直至吸引力占據主要地位，導致顆粒沉淀或“鹽析”。當溶液的 pH 值發生改變時，顆粒表面的表面電位值也會發生變化，出現“等電位點”，此時顆粒也會團聚。這一臨界點的 pH 值常出現在表面功能基團 pKa 值附近。因此，往往酸性配體（如磷酸、檸檬酸根）適用于堿性至弱酸性條件[26]，而陽離子配體（如烷基銨鹽等）在酸性至弱堿性條件下可以為顆粒提供穩定性[27]。

配體分子在顆粒表面作用力的強弱，會導致配體層出現致密或松散的區別。通常，強結合力的分子會形成致密層以穩定顆粒，而弱結合分子形成松散層。因此，多次清洗或當與顆粒表面有更強親和性的配體出現時，這些配體分子會脫落，從而導致穩定性下降，甚至最終團聚并沉淀下來。另外，由于表面電位受分散介質影響巨大，由配體提供的系統穩定性應當針對一系列電解質溶液，在多個 pH 值點上進行各個時間點的穩定性測試，以此驗證由配體提供的穩定性的有效性。

除了離子穩定性，空間位阻效應可提供物理阻力以防止顆粒團聚，且空間位阻對高鹽的耐受要遠高于由靜電斥力提供的顆粒穩定性。這種穩定機制可由顆粒外包裹的配體殼/無機殼或者聚合物殼得到，由高分子聚合物提供的穩定機制往往是離子穩定和空間位阻效應的集合。高分子聚合物包裹于顆粒外形成連續殼層，提供良好的物理阻礙以防止顆粒相互接觸而發生團聚。通過聚合物的選擇，還可以為后續的生物功能化提供便于連接的基團或位點。

值得注意的是小分子配體也可提供一定的空間阻力，雖然這些阻力小于聚合物殼層提供的，但不會使水合半徑增大過多，這對體內應用是非常有利的[28]。然而，需要注意的是配體分子層不能過薄，否則會導致空間阻力過小，顆粒穩定性下降從而聚沉[29]。適用于顆粒水溶液中保持穩定的這些小分子配體的選擇，也趨于選擇具有功能化基團，為顆粒的穩定提供離子穩定性的同時，也為后續（生物）化學修飾提供了相應的位點，如常用的聚乙二醇（PEG）的小分子形式是 ω-巰基化烷鏈羧酸，常用于金納米粒的表面修飾[30]。乙二醇鏈的末端還可進行修飾以提供化學功能性或離子穩定性[31]。

通過改變顆粒表面對溶劑的潤濕性能，使溶劑化殼層增厚，增加溶劑化排斥作用，從而獲得顆粒穩定性。

3 表面修飾

為了得到分散穩定性良好的無機納米顆粒，改善顆粒的表面特性、賦予材料新功能及滿足生物醫學應用的要求，表面修飾成為了繼材料制備之后的又一重要內容。

3.1 配體分子

配體小分子結合于顆粒表面，賦予顆粒一定的親水性，將配體分子的選擇融入材料的合成過程中時，配體分子可以用以控制顆粒生長，防止顆粒的團聚，因此，配體的選擇至關重要，需要依據顆粒的組成、分散介質的種類來綜合考慮。配體分子必須與顆粒表面具有一定的吸引作用，無論是化學吸附、靜電作用還是疏水作用，目的都是使配體分子結合于顆粒表面，具有一定的穩定性。最典型的配體與顆粒表面親和性的例子是巰基與金的作用，而配體分子另一端的基團可以提供顆粒穩定需要的作用力，配體分子往往為顆粒提供離子穩定性。

在許多材料制備過程中，結合于顆粒表面的配體分子也與分散介質相互作用，這種作用一般符合相似相溶原理，當巰基與金納米粒結合，配體另一端是碳氫鏈時，如巰基化 PEG 與納米金結合后，僅在有機溶劑中具有良好的分散性及穩定性，而當 PEG 另一端進行羥基化或羧基化后，這時納米金即具有了一定的相容性。

然而，配體分子穩定的納米顆粒與離子的相互作用在生理條件下對配體層及顆粒都會產生巨大的影響。體內應用中，正電荷在血液中易引起毒性，易被清除，最終在肝及脾中富集，而負電荷的顆粒在血液循環中循環周期更長[32]。中性配體往往因為缺少庫侖斥力，導致顆粒較大的水合半徑和更差的調理作用。此外，配體在顆粒表面分布的不均勻性，以及環境變化時配體在表面的吸附的調整都會對其重復性及長期穩定性產生不利的影響。配體分子在顆粒表面不均勻的分布會導致顆粒表面疏水區域的存在，或者在外界因素發生變化時，配體層也會發生形變，而且，二價或多價反離子或聚電解質可通過靜電作用引起顆粒的橋連，也會導致顆粒團聚。

3.2 配體交換

為了提高納米粒的穩定性，納米粒表面的配體分子可以被其他的能提供新功能或更好穩定性的分子所替代。大多數情況下，后面引入的配體分子與顆粒表面的結合作用更強。一個典型的例子就是檸檬酸還原法制備得到的金納米粒，其表面吸附有檸檬酸離子而帶有負電荷，通過靜電斥力保持穩定，在合成的溶液中，這種金納米粒可以穩定數年，但這種金納米粒不能離心濃縮，否則就會產生不可逆的團聚。而在鹽存在時，檸檬酸層可以被具有更強結合作用的配體取代，如巰基烷酸 MAA、MPA 或 MUA。這種技術已經被廣泛應用于將巰基 DNA 偶聯納米粒子的表面制備 DNA 探針[33]。而且如果顆粒表面沒有完全被新的配體分子飽和，保留的原有的配體分子也可以繼續為納米顆粒提供穩定作用。

在有機溶劑中，金納米粒通常由四辛基溴化銨（TOAB）及二硫蘇糖醇（DDT）作為穩定劑并用以調控納米顆粒的大小。在季銨鹽離子存在時，這些顆粒表面也可以通過配體交換引入巰基配體。將無機納米顆粒的合成及配體的引入合二為一，且 DDT 也可用多種分子替代，以此得到多種表面性能及功能化的顆粒。

巰基對貴金屬顆粒表面表現出的高親和性，特別是金（其結合能約為 200 kJ/mol）[34]，常被稱為“化學吸附”，有時也被稱為共價結合，其確切的過程及微觀特性仍處于研究及討論中。與光滑晶面形成自組裝單層（SAMs）的情況不同，納米粒表面不僅包括一系列不同的晶面，且有大量的諸如邊緣、臺階、頂點等缺陷[35]，導致配體分子與不同點的結合作用力不同。除此之外，結合于表面的配體分子表現出在表面上的移動性，如配體分子也可從表面脫附再進入水溶液中[35]。在液相中，交換上去的配體分子也可再被具有更強親和性的配體取代，使得顆粒更加穩定，如兩種巰基配體分子的使用已見于報道中[36]。

配體交換法還用樹狀高分子[37]及包含有巰基的多肽作配體與金進行作用[38]，甚至以蛋白質替代量子點表面的巰基烷酸 MAA[39]。同樣的原理也被應用于金納米棒，將雙層十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）以巰基 PEG 取代已多被報道[40]。

對于配體交換，這表明新的配體分子對無機顆粒的親和性強到足以快速而有效地取代原本的表面活性劑分子。除此之外，相對于顆粒粒徑、配體分子的幾何構型是一個可以影響到配體分子在顆粒表面排列密度的參數，這又會影響到顆粒的穩定性。

3.3 配體添加

配體添加是指顆粒-配體殼的外部修飾，不用去除任何已存在的配體，包括在已制備的無配體分子的顆粒表面上添加配體；在顆粒面上沉積一層無機材料，如介孔及多孔的 SiO2、Au、Fe2O3及 C 等，后續再通過離子作用或其他非特異性作用吸附配體分子在顆粒表面上；讓已存在的配體分子和后續引入的配體間形成共價鍵。

3.4 高分子聚合物

聚合物是較理想的配體之一，具有良好的親水性，種類多，含有大量的功能性基團，以聚合物做為穩定劑時，不但可提供空間位阻，也可以提供離子穩定機制，類似于小分子穩定劑，聚合物穩定劑也可用于控制顆粒的形態[41]，聚合方法及反應條件的控制可用于調控多種顆粒結構。這些結構包括單個微球中可以含多個顆粒核[42]，單個的核-殼結構[43]以及以聚合物為模板制備得到的籠狀結構[44]。

常用于無機納米顆粒穩定作用的高分子聚合物包括聚二烯丙基二甲基氯化銨（PDDA）[45]、聚（N,N-二甲基乙胺基）磷腈（PDMAEA）[46]、聚丙烯酸（PAA）[47]、聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）[48]、聚苯乙烯磺酸鈉（PSS）[49]、聚乙烯亞胺（PEI）[50]以及嵌段共聚物[51]等。以 PEG 及其衍生物[51-52]和碳水化合物如淀粉[43]、葡聚糖[53]以及殼聚糖[54]最為常用。PEG 對需要血液長時循環的顆粒是很適合的配體，因為不但降低了調理作用水平[55]，而且在高鹽濃度下和極端 pH 下都可以保持長時穩定[56]。在 PEG 的末端交聯及替換得到的 PEG 衍生物不僅可選擇性吸附于顆粒表面，而且為后續的生物功能化也提供了便利。

除了選用已有的高分子聚合物對顆粒進行表面改性外，還可以將聚合物的單體偶聯至顆粒表面，在引發劑作用下直接從無機粒子表面開始聚合，誘發聚合物的生長，從而在顆粒表面得到聚合物殼層，大大提高顆粒在分散介質中的分散性，且可以制備得到聚合物在表面均勻分布的納米顆粒。

值得注意的是聚合物層在為顆粒提供了更好的分散穩定性的同時，也會增加顆粒的水合半徑[57]，雖然這對體外應用所需的長時循環是有利的，但是如需快速擴散至血管外空間是不利的。

3.5 核-殼結構

配體-顆粒的親和性依賴于顆粒表面及配體頭基。許多情況下，可以根據需要的物理性能，如電學、光學或磁學性能來選擇核顆粒材料，但這種顆粒材料可能不適合進行后續的生物功能化，此時，在其表面上包裹一層其他材料，這種材料只要與顆粒表面的配體有高度親和性即可[58]。顆粒的殼層可以為核顆粒提供保護，增加功能化的方法或者引入不同的化學基團以利于后續應用，適用于制備具有復合特性的顆粒材料。然而，需要引起注意的是核顆粒材料的物理性能，包括飽和磁化強度等會隨著殼厚度的增加而減少[59]，而ZnS 用作殼層時可以起到提升半導體的作用，如 ZnS 對 CdSe 性能的提升[60]。

4 結語

納米材料的制備、改性是以為提升其應用所做的努力，而在此基礎上，如何從熱力學和動力學角度更深入地探索材料表面特性對其與生物分子，包括蛋白、核酸、肽等的相互作用產生影響，發展和完善顆粒表面修飾的方法及形式，深入分析顆粒表面結合生物分子后對其功能的影響，進一步研究材料表面特性對材料應用的貢獻，以期將表面改性技術與生物分子功能化有機結合起來，最終達到材料與生物醫學應用更好結合起來的目的。

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陜西省自然基金面上項目（2012JM2003）

2014-04-02

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.05.012