更年期女性激素替代療法的合理應用

（湖北省十堰市婦幼保健院藥劑科，湖北 十堰442000）

女性月經開始的平均年齡大約在12.5歲，結束的平均年齡大約在50歲，所以絕大多數女性在50歲以后進入更年期。當女性進入更年期后，卵巢不再分泌以活性最高的雌二醇，機體長期以來的下丘腦、垂體、卵巢反饋調節機制被打亂，由此誘發雌激素減少后帶來的一系列不適的更年期癥狀[1]。補充雌激素，也叫激素替代療法（HRT），可調節機體平衡，改善相應癥狀，提高女性更年期的生活質量，使用的藥物有雌激素、孕激素、雄激素、雌孕激素復方制劑、雌激素受體拮抗劑等。現就HRT的治療原則、治療方案、不同給藥途徑的優缺點等，同時從雌激素的來源和分類方面進行介紹。

1 雌激素的分類及來源

1.1 內源性雌激素（天然雌激素）

主要由卵巢合成、分泌，包括雌二醇、雌酮和雌三醇等，其中以雌二醇的活性最高。

戊酸雌二醇：口服制劑補佳樂規格為1mg×21片，于飯后每日1mg（2片）用水吞服，遵醫囑可酌情增減，按周期序貫療法，每經過21d的治療后，須停藥至少1周。注射劑規格為每支1mL:5mg，補充雌激素不足時肌肉注射5～10mg，每1～4周1次。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（芬嗎通），白色片為雌二醇片(1mg)，灰色片為雌二醇地屈孕酮片（雌二醇1mg與地屈孕酮10mg）。戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝（克齡蒙）為11片白色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg；10片淺橙紅色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg及醋酸環丙孕酮1mg。還有雌二醇屈螺酮片（安今益）等。用藥后可改善女性圍絕經期及絕經期潮熱、盜汗、失眠等癥狀。

雌三醇：是體內雌二醇的代謝產物，是主要存在于尿中的一種天然雌激素。其作用比雌二醇弱，主要作用于外陰和子宮頸，使陰道上皮增生變厚并恢復陰道的生理pH，有利于絕經后因雌激素缺乏所致泌尿生殖道萎縮和萎縮性陰道炎的治療。雌三醇乳膏（歐維婷，規格為每支15g:15mg)，第1周內每天使用1次0.5g軟膏，然后根據緩解情況逐漸減低至維持量（如每周用2次）。本藥應在晚上就寢前通過給藥器將藥物送至陰道。

雌酮：是由卵巢分泌的一種主要的雌激素，是雌二醇的氧化產物。其生物學作用弱于雌二醇，而強于雌三醇。主要用于治療子宮發育不全、月經失調、更年期障礙等，因來源困難，已少用。

結合雌激素：妊馬雌酮是從妊馬尿中提取的一種水溶性天然結合型雌激素。妊馬雌酮、炔雌醇和己烯雌酚三者的作用基本相似，但妊馬雌酮的作用約比己烯雌酚強20倍。商品名紅麗來，每片含結合雌激素0.625mg。

1.2 外源性雌激素

是模擬雌激素作用的一類化學物質，在結構或功能上與內源性雌激素相似，可模擬或干擾內源性雌激素與受體的結合，又叫環境雌激素，可以分為人工合成雌激素、生物來源雌激素和環境化學污染物等[2－3]。

1)含人工合成雌激素的藥物

己烷雌酚（已烯雌酚）：己烷雌酚片有0.5，1，2mg3種規格，用于絕經期綜合征，每日服0.25mg，癥狀控制后改為每日0.1mg。

炔雌醇（乙炔二醇）：炔雌醇片每片含0.005mg，用于更年期綜合征，0.02～0.05mg/d，連服21d，間隔7d后再用，有子宮的婦女于周期后期服用孕激素10～14d。復方炔雌醇片（含炔諾酮0.3mg，醋酸甲地孕酮0.5mg，炔雌醇0.035mg）為避孕藥。去氧孕烯與炔雌醇每片含去氧孕烯0.15mg與炔雌醇30μg，屈螺酮炔雌醇片每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg，炔雌醇環丙孕酮片含2mg醋酸環丙孕酮和0.035mg炔雌醇（達英35）等。雌孕激素復方制劑的避孕藥，可以改善女性圍絕經期功能性子宮出血。

烯雌醚：氯烯雌醚為非甾體激素，雌激素活性較己烯雌酚弱（僅為1/10），屬弱雌激素類藥，故作用比較溫和。給藥后能貯存干脂肪組織內，緩慢釋放，故作用持續時間較長。氯烯雌醚膠囊有4和12mg2種規格，治療婦女更年期綜合征，每日8～20mg，分2～3次服，20～22d為1個療程，停藥5～6d開始第2個療程。

2)生物來源的雌激素（植物雌激素）

主要來源于植物和真菌，至今已經發現的包含有雌激素活性成分的植物有數百種。植物雌激素可對內源雌激素和脂肪酸的代謝及其生物活性產生影響，具有抗激素活性，主要有異黃酮類（isoflavones，如染料木黃酮）、木酚素類（lignans，如去甲二氧愈創木酚）和香豆素類(coumestans，如擬雌二醇）。大豆含異黃酮，亞麻籽中木酚素的含量最高，茶葉中也有一種雌激素活性物質，即去甲二氧愈創木酸。一些真菌毒素也具有雌激素活性，稱為真菌性雌激素。如玉米赤霉烯酮，在結構上是二羥基苯甲酸內酯，可以與雌激素受體結合，發揮雌激素樣效應。植物雌激素容易代謝和排泄，生物半衰期短，不會造成體內蓄積[2－3]。

2 HRT[1，4]

2.1 原則

確認患者有雌激素缺乏證據后，才宜應用；優先選用天然雌激素制劑（尤其是長期用藥時）；青春期及育齡期婦女的雌激素用量應使血清雌二醇的目標濃度達到中、晚卵泡期水平（150～300ng/L或410～820pmol/L）。絕經后5年內，生理性補充治療目標濃度為早卵泡期水平（40～60ng/L）。65歲以上的絕經后婦女使用時應選擇更低的劑量[4]。

2.2 用藥方案

單純雌激素周期療法：適合子宮切除者采用聯續用藥方式；妊馬雌酮（結合雌激素）0.625mg/d，連續25d。戊酸雌二醇飯后口服，每日1mg（2片）用水吞服，連用21d。遵醫囑可酌情增減。

雌－孕激素療法：包括序貫療法和聯合療法。序貫療法，單純雌激素周期療法后于第16～25d加孕激素10d，停藥行經，3～6周期為1個療程。如口服戊酸雌二醇14d后，再口服黃體酮10d。雌孕連續聯合治療，口服雌二醇/雌二醇環丙孕酮片（克齡蒙）或者雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（芬嗎通）。具體的用藥應根據圍絕經期癥狀增減藥量、更換藥物，不同的復方制劑含量大小是不一樣的。

雌－雄激素替代療法：適用于單用雌激素更年期癥狀不能得到緩解者；絕經前行雙卵巢切除者；骨質疏松預防和早期治療；性腺功能明顯下降者。用法是雌激素配合甲睪酮5.0～10mg，1次/天，共21d，重復用藥3～6個周期。利維愛（替勃龍）有效成分是7－甲異炔諾酮（Tibolone），具有雌激素活性、孕激素活性及弱雄激素活性，1.25～2.5mg，1次/天。

單用孕激素替代：周期性使用孕激素適用于絕經過度期，而連續短期使用孕激素適用于絕經后癥狀重、需要用HRT但又存在雌激素禁忌證的婦女。用法是醋酸甲羥孕酮10mg/d。

3 用藥注意事項

絕對禁忌證：原因不明陰道出血；急性肝臟疾病和慢性肝損害；急性血管栓塞（有或無栓子形成）；神經血管性疾病；近期發生的子宮內膜癌及乳腺癌；子宮內膜癌及乳腺癌家族史[1，4]。

相對禁忌證：癲癇發作史；嚴重高血壓、乳腺囊性纖維性疾病、子宮肌瘤或膠原病；家族性高脂血癥或糖尿病；偏頭痛、慢性血栓栓塞性靜脈炎、膽囊疾病、子宮內膜異位癥、慢性囊性乳腺炎[1，4]。

用藥期間定期檢查身體：雌激素替代療法者應該每年定期體檢身體，注意應用雌激素所帶來的乳腺增生、子宮內膜增厚等不良反應，必要時應補充一定量的孕激素防止子宮內膜過度增厚。在用藥期間隨時調整藥物劑量、給藥方案，減少不良反應[4]。

養成良好的生活習慣：生活中應多攝取富含植物雌激素（大豆異黃酮、木質素）的食品，減少環境污染化學物質的攝入，再配合雌激素替代療法，保持良好健康心態，會更好改善女性更年期健康狀況，提高生活質量[2，6]。

4 不同給藥途徑的優缺點[7]

口服劑型：優點是簡單、方便，升高血中高密度脂蛋白（HDL－C）能力強，一般可作為第一選擇。缺點是每次給藥后血中濃度上升快、波動大，不符合生理規律，大劑量將增加肝臟負擔，使白蛋白增加、凝血因子增加、抗凝血因子減少，增加血栓發生的風險。

陰道給藥：經陰道用雌激素包括E1，E2，E3及結合雌激素，劑型有栓劑、片劑、霜劑及硅膠環緩釋系統。該給藥途徑優點為可避免首過效應；持續給藥，血藥濃度相對穩定，全身不良反應小；目前要為泌尿生殖道局部用藥，無胃腸道刺激，不用每月加孕激素，很少發生陰道流血。經陰道用雌激素，盡管劑量低，在一定劑量連續使用后，血中雌激素濃度升高并能維持一定時間，也會產生泌尿生殖道以外的效應，是更年期治療不錯的給藥方式之一。缺點是藥物吸收不穩定，使用不方便。

透皮貼膏：經皮雌激素種類有雌二醇凝膠、雌二醇貼劑、皮下埋植等。優點是避免肝首過效應，減少對肝臟的刺激；低劑量持續雌激素補充，以達到治療作用，生物利用度高于口服，相對安全。與口服相比，經皮雌激素不升高HDL－C。缺點是個體間雌激素吸收差異大，雌激素的量不能隨意控制；皮埋需手術，順應性不如口服制劑。

肌肉注射：雌激素注射劑型，優點是療效確切、起效快，尤其適合于較危重患者；缺點是使用不方便，注射部位疼痛，患者順應性不好，不適合性激素治療等長期需要用藥的疾病。

鼻腔給藥：國外研究表明，鼻內給予17－B雌二醇能明顯減輕絕經期患者的癥狀，其療效與口服雌二醇相似，但無肝首過效應。血雌激素波動性較口服小。目前處于開發階段，尚未上市。

參考文獻：

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[6]陳 慧.植物雌激素與雌激素相關性疾病[J].國外醫學：內分泌分冊，2000，20（4）：208－210.

[7]王 麗，徐克惠.不同途徑性激素治療的比較與選擇[J].實用婦產科雜志，2011，27（1）：10－11.