氨甲環酸制劑開發的研究進展

王 強 ，王 霞 ，湯玉蘭 ，王 瓊 ，江 愛 ，邱細敏 ，李健和

（1．益陽醫學高等專科學校，湖南 益陽 413000； 2．中南大學湘雅二醫院藥學部，湖南 長沙 410011；3．中南大學藥學院，湖南 長沙 410013； 4．湖南師范大學，湖南 長沙 410012）

氨甲環酸（tranexamic acid）為合成的氨基酸類抗纖溶藥，能競爭性抑制纖維蛋白的賴氨酸與纖溶酶結合，從而抑制纖維蛋白凝塊的裂解，產生止血作用，臨床主要用于纖維蛋白溶解亢進所致的各種出血[1]。目前有研究表明，氨甲環酸對治療月經過多、黃褐斑等有良好療效及耐受性，這些新的功效引起了公眾的關注。考慮到藥物本身特性、患者特殊用藥需求、進一步提高藥物療效及降低藥物潛在不良反應等，氨甲環酸各種適宜劑型的研究開發正成為國內外的研究熱點。檢索PubMed，Medline、荷蘭《醫學文摘》（EMBASE ／EM）、國際藥學文摘（IPA）、中國知網（CNKI）、中國專利網、藥物在線（drug future online）等數據庫中2013年5月前有關氨甲環酸制劑研究開發與臨床應用的相關文獻及專利，并結合生產企業提供的資料，總結氨甲環酸制劑的研究開發及臨床應用，供臨床和新藥研發參考，以促進臨床安全、合理用藥，為進一步開發新型的氨甲環酸藥物制劑提供依據。

1 普通片劑及膠囊

氨甲環酸片及膠囊有 0．125，0．25，0．5 g 3 種規格，口服后吸收較慢且不完全，吸收率為30% ～50%，主要通過腎臟消除，半衰期約為2 h[2]。健康成人口服氨甲環酸250 mg或500 mg后，24 h內約40% ～70%的藥物以原型從尿中排出[3]。在一項交叉試驗中，10名男性健康受試者空腹口服氨甲環酸2 g后，血藥峰濃度（Cmax）為 14．4 mg／L，達峰時間 (tmax)為 2．8 h，0 ～ 6 h 藥時曲線下面積(AUC0～6h)為 59．5 mg ／（h·L），平均腎清除率為137 mL／min，與進食口服氨甲環酸 2 g后所 測 得 的 Cmax（14．8 mg ／L）， tmax(2．9 h)，AUC0～6h[61．3 mg ／（h·L)]和平均腎清除率值（131 mL／min）相似，且空腹和進食條件下口服氨甲環酸的生物利用度分別為33．4%和34．9%，差異無顯著性，說明其不受食物的影響[4]。腎功能不全者應謹慎用藥。治療血藥濃度為5～10 mg／L時，氨甲環酸最小程度地與血漿蛋白（約3%）結合，故其能與血纖維蛋白酶原高度結合[2]。口服片劑和膠囊主要用于止血，每次 1～1．5 g，每日 2～6 g，為防止手術前后出血，可參考上述劑量，為治療原發性纖維蛋白溶解所致出血，劑量可酌情加大。本品不良反應較氨基己酸少，可出現腹瀉、惡心及嘔吐，較少見的有經期不適(經期血液凝固所致)，偶有藥物過量所致顱內血栓形成和出血。目前，國內外越來越多的臨床研究表明，口服氨甲環酸單獨及聯合其他藥物或方法治療黃褐斑有良好療效，不良反應少[5-12]，但尚需進一步大樣本、前瞻性對照研究證實，其作用機制也有待進一步探討。此外，口服氨甲環酸還能治療皮膚疾病，如濕疹、蕁麻疹、藥物誘導的刺激、中毒性皮膚病、瘙癢、腫脹及紅斑[12]。

2 糖漿劑

氨甲環酸糖漿劑規格為5 mL∶500 mg。在歐洲推薦用于治療月經過多的口服劑量為每次1 g，每日3次，連服4 d，每次劑量可適當增加，但每天總劑量不宜超過4 g。

3 緩釋片

氨甲環酸在歐洲許多國家用于治療月經過多已有40多年的歷史。然而在美國，直到2009年才作為首個非激素類藥物獲批用于治療月經期出血量過多。該新型口服氨甲環酸緩釋制劑（商品名Lysteda）可通過減少由于口服氨甲環酸導致的胃腸道不良反應而提高患者耐受性。其組方為：每片含氨甲環酸650 mg，微晶纖維素 44．25 mg，微粉硅膠 0．75 mg，預膠化玉米淀粉 49．50 mg，羥丙甲纖維素 147．00 mg，聚維酮 36．00 mg，硬脂酸 18．00 mg，硬脂酸鎂4．50 mg[13]。陳曉艷等[14]也發明并公開了1種氨甲環酸緩釋固體組合物及其制備方法，該組合物以氨甲環酸為原料，加入適當比例的緩釋骨架材料及填充劑、黏合劑、助流劑和潤滑劑，由此制得的制劑能夠在3 h內達到零級釋放，維持穩定的血藥濃度，且與國外進口制劑體外溶出度對比，具有良好的一致性。Joshi等[15]采用延遲釋放包衣技術，進一步解決氨甲環酸的苦味和不穩定性。其制劑的基本組成部分為片心包含氨甲環酸和控釋材料，包衣層由不溶于水的包衣劑組成，但在pH小于5的水介質中能溶解，在pH小于4的水介質中可完全溶解。

兩項隨機、非盲臨床研究對18～45歲健康女性志愿者服用2種新型氨甲環酸緩釋片的藥代動力學和穩態給藥方案進行了研究，研究目的是確定該藥最佳處方，以推進其治療月經過多的后期臨床研究。第一項研究（n＝32）中，志愿者分別在禁食和進食（早餐后）條件下單劑量服用1．3 g（2片，每片650 mg）改良速釋型（MIR）氨甲環酸和緩釋型（DR）氨甲環酸。第二項研究（n＝40）中，志愿者單劑量服用1．3 g MIR氨甲環酸或DR氨甲環酸后，給藥方案調整為 1．3 g，每 8小時 1次，連服 5 d。結果顯示，服用MIR和DR氨甲環酸的患者分別于1．5 h和3 h內血漿氨甲環酸濃度達到最小有效濃度（≥5 μg／mL）。MIR氨甲環酸藥代動力學不受食物的影響，而高脂肪膳食顯著降低DR氨甲環酸的最大濃度。患者在服用MIR氨甲環酸(1．3 g，每8小時1次)后，全身性藥物暴露的峰值和血漿氨甲環酸濃度在治療窗（5～15 μg／mL）維持最佳。MIR和DR氨甲環酸的耐受性均較好，MIR氨甲環酸（1．3 g，每 8小時 1次或每日3次，連服5 d）峰谷穩態特性提示其可進入治療女性月經過多的后期臨床試驗[16]。

氨甲環酸（3．9～4 g／d，連服 4 ～5 d）能有效治療月經過多；與安慰劑或炔諾酮相比，能顯著改善生活質量；與安慰劑、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、周期性黃體期口服孕激素或酚磺乙胺相比，氨甲環酸能顯著減少月經失血（MBL）；與氨甲環酸相比，左炔諾孕酮宮內釋放系統（LNG-IUS）減少 MBL更有效；口服孕激素（每周期連服21 d）與氨甲環酸對減少MBL的量等效，但大部分患者因不良反應或無效而傾向于停藥[17]。中等大小的子宮肌瘤不會影響氨甲環酸的療效。氨甲環酸耐受性良好且安全，不良反應少，且大多為輕度至中度。治療研究中尚無血栓發生的報道，且迄今為止，群體研究的數據也沒有說明氨甲環酸能增加靜脈血栓的發生率。與不治療或服用NSAIDs相比，采用氨甲環酸治療月經過多成本效益較好。但與LNG-IUS相比，氨甲環酸成本效益較低。尚缺乏有關氨甲環酸與復合口服避孕藥治療月經過多的對比研究及氨甲環酸與NSAIDs合并用藥治療的研究。

4 注射液

氨甲環酸注射液有 2 mL ∶0．1 g，2 mL ∶0．2 g，5 mL ∶0．25 g，5 mL ∶0．5 g，10 mL ∶1．0 g 5 種規格。氨甲環酸氯化鈉注射液有100 mL ∶氨甲環酸 0．5 g＋氯化鈉 0．85 g，100 mL ∶氨甲環酸1．0 g＋ 氯化鈉 0．7 g 2 種規格。其中規格為 5 mL ∶0．5 g氨甲環酸注射液的處方組成為氨甲環酸100 g、依地酸二鈉0．01 g、注射用水加至1 000 mL。氨甲環酸屬離子敏感型藥物，其注射制劑在生產中往往由于金屬離子的存在，造成氨甲環酸順式-對氨甲基環己烷甲酸及其他雜質增加，導致制劑的雜質在3年內增高至2．5%，影響產品質量，臨床應用存在安全隱患。通過控制注射用水的電導率可有效減少氨甲環酸注射液中各雜質的增加，提高注射液的穩定性，提升產品質量，其中小容量注射液或凍干粉針在配液時所用注射用水的電導率在20℃時不得超過 1．0 μs／cm，大容量注射液不得超過 0．6 μs／cm[18]。

利用氨甲環酸和賴氨酸的協同止血作用，制備每1 mL含有0．05 ～0．1 g氨甲環酸和 0．05 ～0．1 g賴氨酸，并用鹽酸溶液調節成 pH為6．0～7．5的注射液，能對多種出血病癥起到良好的止血效果，無血管刺激性和過敏性[19]。

5 注射用無菌粉末

注射用氨甲環酸有 0．2，0．25，0．4，0．5，1．0 g 5 種規格，其中規格為0．25 g的處方組成為：氨甲環酸250 g、甘露醇 50 g、注射用水加至 2 000 mL，用氫氧化鈉溶液調節 pH至 6．0～7．5，共制成1 000支。本凍干粉支持劑還可選用葡萄糖、右旋糖酐，pH調節劑還可選用氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水[20]。臨床上主要用于止血。

6 吸收性止血海綿

選用生物相容性較好、具有止血功能的膠原為主要止血基質，同時結合兼具止血功能的殼聚糖藥物緩釋微球復合藥物氨甲環酸，制備一種能快速止血且藥物、能在一定時間內持續穩定釋放的新型可吸收性止血海綿。更優的方案是膠原蛋白為人膠原蛋白或類人膠原蛋白，殼聚糖的脫乙酰度為40% ～95%[21]。氨甲環酸殼聚糖／海藻酸鈉復合微粒也能增強止血性能[22]。

7 含漱液

氨甲環酸含漱液收載于2012年版英國藥典，文獻報道有5%和 4．8%2種規格[23-24]。其用法用量為每次 10 mL，每日 3次，含2 min后吐出，臨床上主要用于預防口腔手術后的出血。其中規格為5%的氨甲環酸含漱液的處方組成為：氨甲環酸50 g，羥苯甲酯 1．5 g，羥苯丙酯 0．15 g，蒸餾水加至 1 000 mL[24]。

8 復方制劑

以異丁基殼聚糖18～45份為基質，配以原料藥氧氟沙星9～27份、利多卡因 18～37份和（或）氨甲環酸 18～45份，然后將上述按重量份數配比制成的藥與pH為6的醋酸-醋酸鈉溶液或蒸餾水一起配成含藥濃度為1．5%～4%的敷藥，還可制成噴霧劑或膏劑。本復方制劑對創傷傷口具有良好的止血、消炎、鎮痛、促愈合功能[25]。

原野史樹等[26]研制了一種能有效預防或改善色素沉著的組合物，包括至少1種選自5′-一磷酸腺苷及其鹽的組成部分，和至少1種選自熊果苷、鞣花酸、4-烷基間苯二酚、亞油酸、氨甲環酸、及其鹽、洋甘菊提取物和泛醌的組成部分。

馬興田等[27]研制了1種含有氨甲環酸的組合物，包括以下成分：氨甲環酸、L-半胱氨酸、維生素C、維生素 B6、泛酸鈣、魚膠和甘草提取物，劑型為片劑或膠囊。本品與一般傳統的美白產品相比，具有穩定性好、不易受溫度等環境影響的特性，且產品性質溫和，無刺激性，淡斑、美白及均衡整體膚色白皙感的功效較為明顯。

薄井俊樹等[28]研制了1種包含布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，通過使所述固形制劑包含有機酸或酯或鹽，或通過添加使用硅酸鈣[29]，或通過使用除硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁以外的潤滑劑[30]，均可提供即使在高溫保存條件下也不發生膨脹的穩定的固形制劑。該制劑不僅可得到上述成分具有的藥效，也可得到增強藥效、降低不良反應的附加效果。

9 外用制劑

將氨甲環酸調配成0．1%水劑或乳劑外用治療尋常痤瘡療效較好，其規格分別為水劑每支100 g、乳劑每支150 g，按水劑、乳劑的順序使用，早晚各1次，避免接觸眼睛及其他黏膜部位，用藥期間避免日曬，運動前不用，連用8周。本制劑對改善皮膚性質，增加皮膚水分，減少皮膚油脂，減輕皮膚皺紋，縮小皮膚毛孔，美白皮膚等均有一定效果，且皮膚刺激性小[31]。此外，Kim等[32]制備了氨甲環酸溶液，其規格為5 mL∶500 mg。用紗布吸收氨甲環酸溶液后涂于病損部位20 min，1周1次或2次，用于治療紅斑痤瘡，敷用5次后，療效滿意。視覺模擬評分(VAS)表明，皮癢、臉紅及灼痛感評分的平均值分別下降了 3．8，1．5，3．5分，差異均有顯著性，且無明顯不良反應。氨甲環酸溶液治療方法簡便有效，能減少局部皮膚濫用固醇類藥物，但尚需進一步進行臨床隨機對照試驗研究。

Kanechorn等[33]進行了一項臨床雙盲隨機對照試驗，對5%氨甲環酸脂質體凝膠治療黃褐斑的療效進行了研究，每日涂抹2次，療程為12周。試驗結果表明，5%氨甲環酸能有效淡化色斑。Maeda等[34]對2%和3%氨甲環酸溶液治療豚鼠紫外線照射引起的色素沉積的療效進行了研究，療效良好。最近，Na等[6]評價了口服和局部應用氨甲環酸治療黃褐斑的療效。2010年3月至7月共納入25例女性黃褐斑患者，受試者每日服用氨甲環酸片（每片含氨甲環酸125 mg、抗壞血酸50 mg、L-半胱氨酸40 mg、泛酸鈣4 mg和氯吡哆醇1 mg）3次，每次2片，并每日2次局部涂抹氨甲環酸搽劑（含2%氨甲環酸和2%煙酰胺），療程為8周。采用皮膚黑色素和血紅素測試儀（Mexameter）測定皮膚色素沉積和紅斑程度，且對8例受試者進行皮膚活檢，觀察表皮色素沉著、血管數量、血管大小、血管面積、肥大細胞數量和Ⅳ型膠原染色情況。22例患者完成了試驗，均未出現嚴重不良反應，皮損處黑色素指數（MI）顯著降低（與 0 周比較，4 周時 P ＝0．002，8 周時P＝0．017），而周圍皮膚的 MI卻有所上升（與 0周比較，4周時P ＝0．024，8周時 P ＝0．001），皮損處和周圍皮膚的紅斑指數也呈現相同趨勢。組織學分析顯示，表皮色素沉著、血管數量和肥大細胞的數目顯著減少，且所有樣本中均未見Ⅳ型膠原蛋白染色。可見，氨甲環酸能減少黃褐斑引起的表皮色素沉著，且能逆轉黃褐斑引起的真皮層的變化，如血管和肥大細胞數量增多等。

Manosroi等[35-36]采用常規的氯仿膜法和超聲法制備局部外用氨甲環酸脂質體，氨甲環酸濃度為10%，氫化大豆磷脂酰膽堿∶膽固醇 ∶雙十六烷基磷酸的摩爾比為7∶2∶1，其物理穩定性高，粒徑較小，但包封率不高，為13．2% ～15．6%不等，尚需進一步研究。

10 滴眼液

Jahadi等[37]研究了5%和10%氨甲環酸滴眼液給藥后在房水中能否達到治療濃度的問題。47例白內障患者在術前不同時間間隔（15 min至9 h）應用5%氨甲環酸滴眼液，1次1滴，另有2例應用10%氨甲環酸滴眼液。在手術室采用前房穿刺術吸取房水，并采用高效液相色譜法分析定量，定量限為0．1 g／L。并評價患者全身和眼部的不良反應。結果顯示，滴用1滴5%滴眼液后（0 min）至 160 min 房水中氨甲環酸質量濃度大于 1．5 g／L，在300 min時房水中氨甲環酸質量濃度降低，維持平均質量濃度為1 g／L至9 h。而 2例滴用1滴10%滴眼液60 min后藥物質量濃度分別為 2．72 g／L 和 2．90 g／L。未見任何不良反應出現。應用5%和10%的氨甲環酸滴眼液均能達到眼內治療濃度，且安全性好。

11 結語

氨甲環酸水溶性和穩定性良好，不良反應小，可制成多種劑型，包括普通及緩釋片劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、吸收性止血海綿、含漱液、復方制劑及乳劑、溶液劑、脂質體等外用制劑。氨甲環酸最早用于纖維蛋白溶解亢進所致的各種止血，并于2009年在美國作為首個非激素類藥物獲批用于治療月經過多。其治療黃褐斑安全有效，但其適應證尚未獲得各國藥品管理機構批準。近年來，還發現其對治療上呼吸道感染、過敏性皮膚疾患、系統性紅斑狼瘡、血管神經性水腫、慢性支氣管炎、惡性腫瘤、復發性胎盤早期剝離等多種疾病有一定作用[38-39]。利用已有藥物資源，開發新適應證，不僅可收到增加有效新藥品種的作用，亦可提供提高醫療質量簡便而有效的途徑，且能減少投資，降低風險，縮短周期，加快推廣，提高效益，減輕患者負擔，滿足人民群眾對基本醫療保障的迫切需求，展現出良好的社會和經濟效益，應用前景廣闊。

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