吲哚美辛腸溶片口服致粒細(xì)胞缺乏1例

龔巧燕，陳俞先，管 玫

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

患者，女，69歲，因“全身皮疹1月，發(fā)熱伴寒戰(zhàn)、全身肌肉關(guān)節(jié)痛、咽痛17＋天”于2012年11月30日急診就醫(yī)。曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為“發(fā)熱待診”，血培養(yǎng)示厭氧革蘭陽(yáng)性球菌，予呋西地酸、依替米星等抗感染治療，但發(fā)熱高峰持續(xù)上升，最高達(dá)39．5℃。急診胸部CT示雙肺紋理增多，右肺上葉后段、雙肺下葉散在斑片、條索影，多系炎性病變；右肺上葉前段結(jié)節(jié)影，多系炎性結(jié)節(jié)。血常規(guī)示紅細(xì)胞(RBC)2．97 ×1012／L，血紅蛋白（Hb）89 g／L，血小板（PLT）340 ×109／L，白細(xì)胞（WBC）22．12 ×109／L，中性粒細(xì)胞（N）91．3% ；白蛋白 27．7 g ／L，鈉 130．4 mmol／L，鉀 3．35 mmol／L。予去甲萬(wàn)古霉素及哌拉西林他唑巴坦抗感染治療后，體溫高峰明顯下降，肌痛未見(jiàn)緩解。于12月3日住院治療，入院診斷為敗血癥（革蘭陽(yáng)性菌感染）、自身免疫系統(tǒng)疾病（待排除）、低蛋白血癥、中度貧血。12 月 6 日查血常規(guī)示 RBC 3．05×1012／L，Hb 91 g／L，PLT 340 ×109／L，WBC 23．14 ×109／L，N 87．7% 。入院后，考慮患者既往有“青霉素”過(guò)敏史，12月3日開(kāi)始給予氨曲南及去甲萬(wàn)古霉素抗感染治療，但仍反復(fù)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39．2℃。先后換用萬(wàn)古霉素聯(lián)合帕尼培南倍他米隆、氟康唑聯(lián)合莫西沙星抗感染治療，入院多次痰培養(yǎng)、血液及骨髓培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，真菌G試驗(yàn)陰性，骨髓穿刺及活檢未提示血液系統(tǒng)腫瘤。給予抗感染治療2周后體溫高峰未見(jiàn)明顯下降，大便常規(guī)、免疫全套、超聲心動(dòng)圖未見(jiàn)明顯異常。12月 13日復(fù)查血常規(guī)示 Hb 80 g／L，PLT 210 ×109／L，WBC 23．29 ×109／L，N 89．8% ，N 計(jì)數(shù) 20．91 × 109／L。鑒于患者發(fā)熱、全身皮疹、全身關(guān)節(jié)肌肉痛、咽痛等臨床癥狀，且入院后給予抗感染治療效果欠佳，考慮“成人Still′s病”可能性較大，血液系統(tǒng)腫瘤不能除外。12月17日給予吲哚美辛腸溶片（上海信誼黃河制藥有限公司，批號(hào)為120701）25 mg，每日3次口服，并繼續(xù)給予氟康唑聯(lián)合莫西沙星抗感染。12月19日復(fù)查血常規(guī)示Hb 71 g ／L，PLT 62 × 109／L，WBC 21．63 × 109／L，N 71．4% ，N 計(jì)數(shù)15．44×109／L，于 12月 23日加用甲潑尼龍琥珀酸鈉 40 mg／氯化鈉注射液100 mL治療。12月24日復(fù)查血常規(guī)示 Hb 52 g／L，PLT 10 ×109／L，WBC 0．79 × 109／L，N 0．4% ；體格檢查示：雙下肺聞及較多濕羅音，胸部CT示“雙肺散在斑片影、磨玻璃樣影及條索影，多系感染”，經(jīng)全科討論懷疑粒細(xì)胞缺乏由吲哚美辛腸溶片所致。立即停用該藥品，給予輸注紅細(xì)胞懸液、新鮮冰凍血漿、血小板、皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，并加用帕尼培南倍他米隆抗感染治療。12月26日復(fù)查血常規(guī)示 Hb 72 g／L，PLT 53×109／L，WBC 6．31 × 109／L，N61．8% 。

討論：由于成人 Still′s病的治療主要采用非甾體抗炎藥、類固醇、抗風(fēng)濕類藥物控制發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎和全身癥狀，故給予該患者吲哚美辛治療[1]。治療前曾多次復(fù)查血常規(guī)示粒細(xì)胞和血小板均偏高，僅血紅蛋白降低，但加用吲哚美辛治療的第3天就出現(xiàn)了血小板急劇下降，由 210×109／L降至 62×109／L，加用的第 8天復(fù)查提示三系顯著降低，均達(dá)到Ⅳ度骨髓抑制，其中白細(xì)胞降至0．79×109／L，中性粒細(xì)胞降至 0．4% 。吲哚美辛常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)雖較少見(jiàn)，一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重，需引起高度重視。中性粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率，非甾體抗炎藥中，吲哚美辛僅次于安乃近和柳氮磺吡啶[2]。國(guó)內(nèi)外均有吲哚美辛引起再生障礙性貧血、中性粒細(xì)胞缺乏的報(bào)道[3-5]，其機(jī)制尚未明確。推測(cè)可能是由于吲哚美辛在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物去氯苯甲酰化物，被活化的中性粒細(xì)胞中髓過(guò)氧化酶系統(tǒng)（MPO）氧化生成活性的亞胺苯醌中間體，該中間體對(duì)某些靶器官（如胃腸道、肝臟、骨髓等）產(chǎn)生特異質(zhì)反應(yīng)，從而引起胃腸道反應(yīng)、肝損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)[6-7]。因此，吲哚美辛導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞缺乏可能與中性粒細(xì)胞發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。該患者入院時(shí)血常規(guī)示粒細(xì)胞偏高，雖然入院后使用的氨曲南、萬(wàn)古霉素、帕尼培南倍他米隆、氟康唑和莫西沙星等抗感染藥物的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明其可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的不良反應(yīng)，但在用藥期間曾多次復(fù)查血常規(guī)均未提示粒細(xì)胞降低，直到加用吲哚美辛后才出現(xiàn)三系顯著降低，出現(xiàn)了粒細(xì)胞缺乏，此后為預(yù)防感染再次加用帕尼培南倍他米隆抗感染治療。復(fù)查血常規(guī)示，粒細(xì)胞和血小板均有所恢復(fù)，并未出現(xiàn)再次降低的情況，因此判斷三系降低由吲哚美辛導(dǎo)致的可能性更大。該病例提示，醫(yī)務(wù)人員對(duì)于臨床常用的非甾體抗炎藥，除了關(guān)注其常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)外，還應(yīng)重視其可能導(dǎo)致全身其他系統(tǒng)的損害，如血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)[8]。尤其對(duì)于本身血液系統(tǒng)指標(biāo)存在異常且免疫功能低下的老年患者，更應(yīng)引起重視。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)．成人斯蒂爾病診斷及治療指南[J]．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（7）：487-489．

[2]Galati G，Tafazoli S，Sabzevari O,et al．Idiosyncratic NSAID drug induced oxidative stress[J]．Chem Biol Interact，2002，142(1-2):25-41．

[3]Bengtsson BO，Milstein JM，Sherman MP．Indomethacin-associated neutropenia with subsequent Gram-negative sepsis in a preterm infant．Cause or coincidence[J]．Journal of Perinatology，2006，26(6)：381-383．

[4]崔春陽(yáng)，王滿倉(cāng)．吲哚美辛引起再障1例[J]．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2000，20(11):704．

[5]任武林．吲哚美辛致急性再生障礙性貧血1例[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，22（S1）:139-140．

[6]Silva MA， Rao VS， Souza JCS,et al．Evaluation of thalidomide against indomethacin-inducedsmall intestinal damage and systemic toxicityinrats[J]．Biomedical Research，2012，23(1):125-133．

[7]Ju C，Uetrecht JP．Oxidation of a metabolite of indomethacin Desmethyldeschlorobenzoylindomethacin)to reactive intermediates by activated neutrophils， hypochlorous acid， and the myeloperoxidase system[J] ．Drug Metab Dispos，1998，26(7):676-680．

[8]傅得興，封宇飛．非甾體類抗炎藥的安全性研究[J]．臨床合理用藥，2011，4(2):51-53．