藥物性肝損傷的診斷和防治研究進展

王明媚，周 亮，張 鑫，衛(wèi)晉菲，王心慧，劉皈陽

（中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

肝臟是藥物在體內代謝的主要場所，很多藥物在肝內生物轉化過程中會引起毒性反應，甚至有可能造成致命的暴發(fā)性肝功能衰竭，中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組將由藥物肝毒性導致的肝臟損傷定義為藥物性肝損傷(DILI)[1]。以往臨床經驗認為，DILI發(fā)病率并不高，在各類患者中的發(fā)病率為1×10-5～1×10-4，但實際上由于DILI診斷困難、臨床表現(xiàn)復雜，且部分醫(yī)師認識不足，導致不少患者被漏診、誤診，其真實發(fā)病率常被低估[2]。近年來，隨著用藥種類和不合理用藥日益增多，DILI發(fā)病率不斷增高，且現(xiàn)有的DILI臨床監(jiān)測體系中存在很多不足，致其住院患者數(shù)和死亡數(shù)有逐年增加趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，DILI已上升至全球死亡原因的第5位[3]，因此，如何早發(fā)現(xiàn)、早診斷DILI，加強對DILI的分析、監(jiān)測和上報，做好預防工作是亟待解決的問題。

1 診斷

DILI的診斷很大程度上依靠醫(yī)師的主觀經驗，因此確診非常困難，主要難點是分析藥物使用與肝功能異常、肝損傷間的因果關系。有觀點提出，可再次給藥以提高診斷靈敏度和特異度，但從倫理和患者的安全角度上難以接受[2]?，F(xiàn)在較合理的做法是以目前取得國際共識的標準為依據(jù)，結合DILI的易感因素和發(fā)病機制做出判斷，分析患者的臨床表現(xiàn)，綜合評估。

1)發(fā)病機制和易感因素

深入分析DILI的發(fā)病機制對其診斷及治療有指導意義，目前藥物導致的肝損傷機制尚未完全闡明，已經發(fā)現(xiàn)的機制有以下幾點。

非免疫性的中毒性損傷機制：即由藥物或其代謝產物引起的直接對肝細胞的損傷[4]。藥物在肝內代謝呈三相反應，第一相為混合功能細胞色素氧化酶 P450（CYPs）催化藥物的氧化、還原和水解反應，增加其水溶性；第二相為藥物與葡萄糖醛酸、硫酸、甲基等的結合反應，進一步增加其水溶性；第三相反應即通過耗能的主動排泄將藥物的代謝產物排入膽道[2]。任一環(huán)節(jié)的影響因素改變，都可能引起藥物對肝臟的實質性損傷。第一相反應中，藥物致CYPs活性改變，產生過多的親電子基、自由基、氧基等有毒代謝物，造成蛋白質結構的破壞和DNA的損傷，大量氧自由基還會破壞鈣平衡，損傷肝細胞膜和線粒體的結構，導致細胞凋亡[4-5]；第三相反應中，藥物通過干擾膽汁酸的攝取和肝內轉運、干擾毛細膽管的膽汁分泌或破壞其骨架結構導致膽汁淤積，甚至引起膽管消失綜合征[2]。

免疫性損傷機制：肝臟有兩層免疫系統(tǒng)，非特異性免疫系統(tǒng)是肝臟防御病原體侵入的第一道屏障，特異性免疫系統(tǒng)則能提供更有效的抵御手段。藥物引起的應激及肝細胞損傷會激活肝臟非特異性免疫系統(tǒng)，被激活的非特異性細胞產生一系列炎癥介質，包括細胞因子、化學因子、活性氧和含氮化合物等，進一步加劇肝損傷的進程。此外，藥物誘導的特異性免疫反應主要是藥物的活性代謝物模擬抗原的作用，與內源性蛋白共價結合產生具有免疫原性的藥物-蛋白復合物，這些復合物能誘導抗體的產生或細胞毒性T細胞反應，介導肝細胞的凋亡[4，6]。

三步損傷機制：第一，初始損傷包括直接細胞應激、直接抑制線粒體和(或)特定的免疫反應；第二，初始損傷可導致線粒體通透性轉換的發(fā)生；第三，線粒體通透性轉換依賴于ATP的獲得性導致肝細胞壞死或凋亡。三步損傷模型的優(yōu)點在于研究DILI分類時，不僅可以從藥物角度出發(fā)，還能綜合考慮調節(jié)系統(tǒng)和風險因素復雜的相互作用[7]。

注重DILI的易感因素可對其診斷及治療提供幫助。易感因素分為2個方面：第一，人自身的因素，包括年齡、性別、基礎疾病等。老年人和女性對DILI易感，此外如免疫缺陷綜合征(HIV)、酒精中毒、糖尿病、基礎性肝病及肥胖等伴隨情況也增加了對DILI的易感性[8]。其中遺傳最重要，非免疫性 DILI，與 CYPs、谷胱甘肽S-轉移酶（GST）、N-乙?；D移酶（NAT）、超氧化物歧化酶（SOD）及白細胞介素(IL)-4，IL-6，IL-10等細胞因子的遺傳變異有關，而免疫性DILI則可能與人白細胞抗原的遺傳多態(tài)性相關[4，8]。第二，環(huán)境因素。多是和人自身的因素相互作用，進而激活DILI。

2)診斷標準

DILI的診斷目前還沒有金標準。1978年日本首先提出了藥物性肝病診斷標準雛形。隨著醫(yī)學的發(fā)展，1989年至1990年國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)組織專家制訂了DILI的標準定義及因果關系評估標準，但最初方案比較煩瑣，實際操作存在困難。1993年，國際共識會議通過改良 Danan方案。1997年，Maria提出改良方案，以期進一步提高診斷的準確性和可操作性[9]。2001年，Lucena等評價了Danan和Maria各自診斷標準的優(yōu)缺點，結果表明Danan的標準有較強辨別能力，評價結果更接近一般臨床判斷和專家意見。Maria標準雖簡單易行，但對長潛伏期藥物反應、膽汁淤積型肝損傷及停藥后演變?yōu)槁曰蛩劳霾±仍u價尚有不足。之后又有DDW J和Naranjo評分系統(tǒng)，但評價結果與Danan標準相比缺乏有效性和可重復性[9-11]。因此目前公認的仍為Danan方案，它是將國際共識意見的診斷標準進行量化評分，稱為RUCAM量化評分系統(tǒng)。在這個評分系統(tǒng)中，從服藥至發(fā)病時間、病程、易感因素、伴隨用藥、排除其他病因、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應7個方面進行量化評分，按照累計分數(shù)大小，將 DILI的關聯(lián)性評價分為極有可能(＞8分)、很可能(6～8分)、可能(3～5分)、可能無關(1～2分)和無關(≤0分)5個等級，以便更準確地評估用藥與肝損傷之間的關聯(lián)性程度[12]。

2007年，中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組在總結國內DILI資料的基礎上，參考國際標準制訂了《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》，分為診斷標準、排除標準和疑似病例3部分。診斷標準：有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期；有停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床過程；排除其他病因或疾病所致肝損傷；再次用藥反應陽性。符合前3項，或前3項中有2項符合，加上第4項，均可確診為DILI。排除標準：不符合DILI的常見潛伏期；停藥后肝臟生化異常升高的指標不能迅速恢復；有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如具備第3項，且具備前2項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關性。疑似病例：用藥與肝損傷之間存在合理的時序關系，但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；用藥與發(fā)生肝損傷的時序關系評價沒有達到相關性評價的提示水平，但也沒有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。對于疑似病例建議采用RUCAM評分系統(tǒng)進行量化評估[1]。國內的這個草案提高了可操作性，能針對臨床上復雜的病情較迅速地作出診斷，但由于DILI發(fā)病機制復雜多樣，因此利用RUCAM系統(tǒng)進行用藥與肝損傷間的因果關系評估尤為重要。

3)臨床表現(xiàn)及分型

研究DILI的臨床表現(xiàn)、確定分型有助于分析肝損傷與藥物、患者之間的聯(lián)系，為預防和治療提供依據(jù)。一般DILI患者的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、乏力、納差、厭油、惡心、嘔吐、肝區(qū)不適、黃疸、皮膚瘙癢、白陶土樣大便等，B超可見脾大[13]。文獻報道，最常見的表現(xiàn)為乏力、納差和黃疸[14-16]。CIOMS的標準將DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）藥物肝毒性指導委員會進行了修訂，定義肝細胞損傷型：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥3 × 正常值上限(ULN)，且 ALT ／ULN∶ALP ／ULN≥5；膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)≥2 ULN，且 ALT／ULN∶ALP／ULN≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN 且 2＜ALT／ULN ∶ALP／ULN＜5[8]。臨床上發(fā)生率最高的是肝細胞損傷型DILI，其次為膽汁淤積型，混合型最少[15-16]。

2 防治

2．1 重視易致DILI藥物的合理使用

在已上市的藥物中，有1 100種以上具有潛在的肝毒性[1]。報道顯示，最常見的有抗生素、抗結核藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥和激素類藥物等，而在我國，中草藥也是導致DILI的常見藥物[17-19]。新藥上市前由于其臨床試驗受試者受局限，老人、兒童、孕婦通常排除在外，亦不能無限期地延長臨床試驗的研究時間，故藥物肝毒性只有在上市后廣泛應用過程中才能顯現(xiàn)出來，因此臨床合理用藥顯得尤為重要[20]。醫(yī)師要對DILI有足夠的認識，用藥前應詳細詢問患者疾病史、用藥史及藥物過敏史，避免大劑量、長療程使用有肝毒性藥物，更不要輕易聯(lián)合用藥。有DILI病史者避免再度給予相同或同類藥物，對于已明確可能造成肝損傷的藥物非用不可時，宜從小劑量開始，短期交替使用，定期檢查肝功能[21]。

2．2 注意DILI患者的生物標志物

肝臟損傷時的肝損傷相關酶可通過被破壞的肝細胞膜滲漏進入外周血，通過測量外周血中這些生物標志物的含量變化可判斷肝臟疾病或檢測由肝細胞膜通透性改變而引起的肝臟損傷程度。密切關注患者生物標志物的變化情況，是診斷和防治DILI的前提，目前傳統(tǒng)的生物標志物主要有天冬氨酸氨基轉氨酶(AST)、ALT、ALP和總膽紅素(TBIL)。ALT是目前應用范圍最廣的肝損傷黃金指標，F(xiàn)DA將ALT確認為藥物評價研究的主要生物標志物，用藥期間加強ALT周期監(jiān)測有利于及時調整用藥和減少DILI的發(fā)生；AST敏感性和特異性較ALT低，但可作為ALT的良好補充；ALP對膽汁淤積型和重癥DILI具有較好的特異性指示作用；TBIL也是一個聯(lián)合指標，但應用前需排除他能引起TBIL升高的情況[22]。傳統(tǒng)生物標志物用于預測DILI時存在一定缺陷，主要是特異性不高，不能完全預測藥物誘發(fā)DILI的可能性，不能明確地將誘發(fā)肝功能衰竭的藥物和誘發(fā)肝功能損傷的藥物區(qū)分出來等。研究人員正在積極探索一些新型的生物標志物，取得較好效果的有乳酸脫氫酶(LDH)、谷氨酸脫氫酶(GDH)、蘋果酸脫氫酶(MDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)和對氧磷酶-1(PON-1)，其他潛在的生物學標志物還有活性氧、血清總膽酸、炎癥生物標志物等[22-23]。

2．3 有效開展藥品不良反應的臨床監(jiān)測工作

在藥物上市后的臨床監(jiān)測中，進一步強化和完善藥品不良反應報告制度，對DILI進行前瞻性藥物流行病學研究，調查有關DILI的真實發(fā)生率及其危險性，對于有效防治DILI極其重要。目前，我國對于如DILI此類不良反應的臨床監(jiān)測和上報，多采用醫(yī)師或臨床藥師自發(fā)呈報的方式，具有系統(tǒng)性不強、偏向于主觀性及漏報等局限性，而且回顧性分析對于DILI的預防意義不大[24]。隨著人工智能的發(fā)展，已經可以實現(xiàn)利用信息化技術自動監(jiān)測預警患者的藥品不良反應，其優(yōu)點在于較自發(fā)呈報可獲得更準確的不良反應發(fā)生率，節(jié)省了大規(guī)模監(jiān)測的人力和時間及實現(xiàn)不良反應的實時監(jiān)控和處置等。由此可見，開發(fā)計算機自動預警DILI技術，不僅可以彌補自發(fā)呈報漏報率高、時效性差的不足，還能在一定程度上預防DILI的發(fā)生，促進合理用藥，減少藥源性疾病[25-26]。

2．4 對癥治療 DILI

DILI要根據(jù)診斷的情況進行對癥治療。肝功能檢查結果及對DILI的分型判斷是治療的主要依據(jù)，如果結合肝組織病理檢查則對確定臨床治療策略更具指導意義，但病理檢查有局限性，如有創(chuàng)性、標本取樣及判讀等誤差，臨床應用中受到一定限制，近年來運用Fibroscan進行病理檢查、對肝纖維化程度進行判斷具有無創(chuàng)、快速、準確的特點[27]。DILI的治療一般有以下6個步驟：1）停用相關或可疑藥物。2）促進體內藥物清除。3）給予患者營養(yǎng)支持治療，密切關注肝功能，注意休息。4）藥物治療，西藥主要有抗氧化劑、保護性物質的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預劑或膜損傷的修復劑等。中醫(yī)認為DILI具有虛實夾雜的病機特點，使用中藥辨證施治，保肝降酶、增強肝臟解毒功能、降低血漿內毒素水平，具有良好的療效[28]。5）中、重度肝損傷的患者應盡早進行人工肝支持治療。6）重癥DILI導致肝功能衰竭、重度膽汁淤積和慢性肝損傷進展到肝硬化時，可考慮作肝移植[29-30]。

3 小結

DILI防治的關鍵在于預防。合理用藥，盡量避免使用或大劑量使用易致DILI的藥物，隨時關注患者的肝功能指標的變化，及早進行監(jiān)測預警，都是預防DILI的方法。有效的預防才能給予患者更好的治療，降低死亡率。

大多數(shù)患者在早期停藥后肝功能可以恢復正常，在臨床監(jiān)測中做到早發(fā)現(xiàn)、早預防、早治療仍是DILI最重要的處理對策。臨床藥師應積極發(fā)揮應有作用，與醫(yī)師通力協(xié)作，積極開展藥品不良反應監(jiān)測工作，并注意收集國內外文獻報道的藥物性肝損傷信息，提高診斷水平，采取有效的干預措施，避免DILI的發(fā)生。

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