植物空心膠囊的研究進展

劉李梅，韓麗，楊明,2，郭志燁，鄒文銓

·綜述進展·

植物空心膠囊的研究進展

劉李梅1，韓麗1，楊明1,2，郭志燁1，鄒文銓3

目前我國藥用空心膠囊中絕大數為動物明膠空心硬膠囊。由于明膠的原料來源復雜、質量難控，這決定其存在諸多難以克服的性能及安全方面的缺陷。全球動物疫情頻繁爆發、膠囊鉻超標事件，使明膠空心膠囊面對前所未有的信任危機。因此，尋求質量更為可控的膠囊顯得很有必要性，筆者綜述了植物空心膠囊研究進展以期提供有益參考。

明膠空心膠囊；植物空心膠囊；研究進展

膠囊劑具有防潮、防氧化，生物利用度高，便于服用，順應性好等優點，是藥品最常用的劑型之一。膠囊劑質量的優劣（內容物除外）常常取決于囊殼的質量，且囊殼質量直接影響膠囊劑臨床使用的效果和安全性。

目前，世界上藥用空心膠囊主要為動物性膠囊，我國膠囊中95%以上是動物明膠空心膠囊，其主要成分為優質藥用明膠。明膠以動物皮、骨等為原料，通過原料預處理（如分類、漂洗、脫脂）—酸處理—堿處理（浸灰）—脫灰、中和、水洗—熬膠—濃縮、漂白、凝膠—切膠、干燥一系列工序制成。明膠具有凝膠性、固水性、溶解性等多種特性，但其理化性質復雜性、來源的復雜性和難控性，決定了明膠空心膠囊存在諸多缺陷，主要是明膠空心膠囊易發生交聯反應[1]影響藥物的釋放。因為明膠分子中的氨基酸（主要是賴氨酸和精氨酸）所含的側鏈基團在發生氧化或自氧化反應時形成醛基而促發交聯反應，從而引起明膠結構中的膠原膠束發生變性，使崩解遲緩及藥物溶出降低。同時，明膠空心膠囊存在一些安全隱患，主要體現在以下幾方面：動物疫情[2]頻繁爆發使得明膠空心膠囊原料有攜帶病毒的風險；其次養殖中使用激素和濫用藥品的現象日趨嚴重，獸藥對人體的危害也令人擔憂；最后，環氧乙烷對人體的危害很大，主要是遺傳毒性和生殖毒性，故環氧乙烷工藝滅菌也是明膠空心膠囊的安全隱患之一。此外，明膠空心膠囊不能滿足國際穆斯林、猶太教和素食等特殊文化人群的需要；目前雖然有各種方法（如微波消解-原子吸收分光光度法[3]）檢測明膠空心膠囊鉻的含量，但無法從本質上解決這一安全隱患。因此，尋求符合當今崇尚自然的消費群體的需求，且質量更為可控的非明膠空心膠囊尤為必要。

植物膠囊是指以陸生或海洋植物經過加工、提煉、化學改造制成的膠囊。與目前大量使用的動物明膠空心膠囊相比，植物空心膠囊顯著的優點是化學性質穩定，無交聯反應，適應性廣；安全性高，因為植物空心膠囊無動物明膠的蛋白毒素，不添加任何防腐劑，無需環氧乙烷滅菌等優勢[4,5]。目前，已形成纖維素類、植物多糖類及植物淀粉類為代表的三類不同原料的新型植物膠囊產品，筆者擬對目前技術較成熟的植物空心膠囊綜述如下：

1 植物空心膠囊概述

1.1 羥丙基甲基纖維素（HPMC）空心膠囊

美國輝瑞公司率先開發上市銷售全球第一支非明膠膠囊：HPMC植物膠囊V caps，并由蘇州膠囊有限公司負責國內生產銷售；隨后，推出植物纖維素（HPMC）全透明的植物膠囊：Licaps充液膠囊；HPMC是充液膠囊最主要的囊殼材料[6]。繼美國和法國之后，日本開發出HPMC膠囊新產品：Quali-V，目前該植物膠囊在國際膠囊殼市場上占有率為3%左右。不同于明膠空心硬膠囊，它們均以HPMC為原料的植物膠囊經獨特的蘸模工藝和烘干技術制成。HPMC是一種天然親水性高分子藥用輔料[7]，具有防濕防霉作用，可減少發霉變質的可能；具有代謝惰性，作為藥用輔料不被代謝；使用安全，已被列入GRAS（即“被普遍接受為安全的材料”）。

HPMC作為增稠劑廣泛應用于制藥行業[8]。湯玥等[9]研究在不同條件下HPMC膠囊殼、明膠膠囊殼的穩定性以及對粉體的保護能力，結果表明HPMC膠囊殼的穩定性及對粉體的保護能力均優于明膠膠囊殼。Podczeck F等[10]研究明膠、明膠/聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素三種不同類型的硬膠囊茶堿的體外溶解。考察不同的配方，不同的膠囊填充重量以及不同的夯擊力對膠囊溶解的影響，通過方差分析證實，膠囊殼材料是影響藥物溶解最重要的因素。結果表明，HPMC膠囊藥物溶解的最大程度明顯增加；同時，平均溶解時間（MDT）顯著降低，說明HPMC膠囊有更快的溶解速率。此研究表明，明膠膠囊改成HPMC膠囊不存在藥物吸收和生物利用度的問題。

HPMC膠囊溶解性能、崩解性能較優。Chiwele等[11]研究得出：HPMC膠囊在任何pH值低于或等于5.8的溶解介質中迅速溶解，并且溶解發生在測試溫度間隔10 ℃～55 ℃時，囊殼溶解時間沒有差異。在低于30 ℃條件下，膠和明膠/ 聚乙二醇膠囊殼不溶解。JONES BE等[12]研究卡拉膠為凝膠劑的HPMC膠囊與明膠空心膠囊在空腹和飽腹狀態下的崩解情況，結果顯示兩者崩解時間無統計學差異。張存彥等[13]報道，HPMC囊殼溶解速率受溶出介質pH和溫度影響小。

HPMC囊殼比明膠囊殼易于包衣而實現體內定位，故具有良好的靶向性。Cole等[14]設計腸包衣HPMC膠囊達到腸靶向作用，以對乙酰氨基酚作為對照藥品采用合適的方法灌入膠囊后分別包衣，結果顯示，HPMC膠囊包衣后具有良好的靶向性，其靶向性與囊殼對包衣材料的吸附性有關。經過電子顯微鏡觀察發現：HPMC囊殼比明膠囊殼表面粗糙，對包衣材料的吸附性強于明膠囊殼，因此HPMC囊殼比明膠囊殼易于包衣，易實現有目的控制藥物在體內的定位。

1.2 海藻多糖空心膠囊

秦皇島藥用膠囊有限公司和中國科學院海洋研究所共同研制的海藻多糖植物空心膠囊，其主要成分是海藻多糖和植物膳食纖維素。至今，已從各種海藻中分離提取得到海藻酸鹽、瓊膠、卡拉膠等多種多糖用于制造膠囊殼。海藻酸鈉無毒，具有良好的凝膠特性、生物相容性以及降解性、增稠性、穩定性、成膜性。郭衛強等[15]研究以超低黏度的海藻酸鹽為主料，加入卡拉膠和K+組成凝固體系制備植物空心硬膠囊，研究結果表明，該膠囊符合國家標準。海藻酸鈉還可以用于制備腸溶性膠囊[16]。卡拉膠無毒，具有較好的凝固性、穩定性、黏性、溶解性。在凝固性方面，χ-卡拉膠和λ-卡拉膠在水中有凝固性，能形成半固體狀透明的凝膠，所形成的凝膠是熱可逆性的。郭衛強等[17]以卡拉膠和低黏度海藻酸鹽為原料制備植物空心硬膠囊。

海藻多糖植物空心膠囊各項質量指標符合國家標準，特別是重金屬含量遠低于國家規定的標準。藥物溶出度[18]及溶出速率的研究證明海藻多糖植物空心膠囊優于或者同等于動物明膠空心膠囊，且具有同等的生物等效性[19]和生物利用度。海藻多糖空心膠囊以海藻多糖和膳食纖維為主要囊材，既充分利用了褐藻資源，同時又擴大了膠囊產品的選擇性，降低生產成本。

1.3 普魯蘭糖空心膠囊

繼輝瑞膠囊公司之后，法國Capsugel膠囊公司又推出第二支植物膠囊新產品NPcaps，自上市后很快受到世界各地制劑廠的歡迎，年銷量迅速升高，年產量約達到上百億粒。該植物膠囊由普魯蘭糖為原料制作而成。普魯蘭糖是一種具有良好水溶性且無色無味的植物多糖，該多糖主要是由麥芽二糖通過α-1,6糖苷鍵連接而成。普魯蘭多糖具有極好的成膜性，并且無毒，可在人體消化道內完全生物降解。最特殊的性質：比其它高分子膜的透氣性能低，氧、二氧化碳等氣體幾乎不能透過。在制藥工業中使用20%普魯蘭多糖代替動物膠生產膠囊[20]。

1.4 魔芋葡甘聚糖空心膠囊

魔芋葡甘聚糖（KGM），是由D-葡萄糖和D-甘露糖按1:1.6的比例以β-1,4糖苷鍵連接的雜多糖[21]。其水溶膠黏度大，無毒性，具有典型的假塑性，同時具有優良的增稠性、膠凝性、成膜性以及生物降解等性能，已被廣泛用于醫藥、食品等行業。周君[22]研究以卡拉膠作為凝聚劑，改性魔芋葡甘聚糖-大豆蛋白復合物為原料，按照傳統的工藝方法制備出植物硬空心膠囊。張小菊等[23]研究得出：將魔芋葡甘聚糖經羧甲基改性后，其溶解性、抗濕性、成膜性等明顯改善，可將其用作制備具有防潮性的植物空心硬膠囊囊材。王盛莉[24]以改性魔芋葡甘聚糖-大豆蛋白復合物為原料，輔以凝聚劑卡拉膠，按照傳統的工藝方法制備出魔芋植物硬空心膠囊。依照中國藥典對膠囊的性能進行檢測，均符合藥典標準；穩定性試驗表明：該膠囊具有一定的穩定性，且吸濕性明顯低于現有明膠空心膠囊。

1.5 改性淀粉空心膠囊

TGase（轉谷氨酞胺酶）修飾的面筋蛋白（TG-G）凝膠性能優良，基本達到明膠膠囊的原料指標要求。面筋蛋白采用轉谷氨酞胺酶進行修飾后，調配成改性蛋白膠液制備出植物膠囊膜，并測定新型植物膠囊膜的吸潮性、透光性和崩解性能。結果表明，改性面筋蛋白膠囊膜[25]比明膠制備的膠囊膜穩定，不易吸潮，避光性強，并具有藥物控釋作用。

2 植物膠囊的生產與應用前景

據筆者了解，植物膠囊在歐洲一些發達國家已經得到推廣，植物膠囊應用已成為趨勢，以每年20%-30%的速度增長，市場占有率逐年升高。目前國內植物膠囊市場占比微乎其微。生產成本高是制約植物膠囊使用的重要原因，然而，植物膠囊推廣受阻的最重要根源是“低價中標”的政策；沒有政策的推動，植物膠囊大規模推廣難。國內生產植物膠囊的企業得到國家食品藥品監督管理局（SFDA）的許可，并拿到生產批文的企業屈指可數。截止2012年，我國有3家企業的植物膠囊產品獲得國家藥監局的生產批文，北京皇島海洋生物科技有限公司是其中之一。其全資子公司秦皇島藥用膠囊有限公司和中國科學研究院海洋研究所共同研制了海藻多糖植物膠囊，2005年海藻多糖植物空心膠囊獲SFDA藥品注冊批件。秦皇島藥用膠囊有限公司指出，從2007年起規模化生產，2012年年產1億粒，在北京建設新廠后今年年底將達到8億粒的生產規模。北京皇島正在設計建設4條生產線，預計今后年產達到15億粒的規模。綜上表明，植物膠囊已經實現產業化制備，有效提升藥用輔料空心膠囊行業整體技術水平。

此外，目前國內諸多企業研究、生產植物膠囊。江蘇辰星海洋生物科技有限公司（海藻植物空心膠囊生產商）植物空心膠囊獲得美國FDA證書，主要研發、生產Veg Cap（威殼）牌海藻植物空心膠囊。包頭市凱泰科技有限責任公司2004年成功研發和生產純植物來源的膠囊產品：HPMC膠囊，2007年該公司推出另一種非動物來源膠囊產品:Pullulan膠囊。目前植物膠囊的研究越來越多，在浙江、上海、北京、山東等地均有植物膠囊研究單位。

逐步用植物膠囊替代動物膠囊是解決膠囊受鉻污染的根本途徑。植物膠囊生產原料來源在不斷的增加，生產技術在顯著提高，植物膠囊的大規模生產成為現實。植物膠囊人為污染的途徑和可能較小，安全性高。與明膠膠囊相比，植物膠囊含水低，性質穩定，無交聯反應，保質期較長，可以滿足南亞、中東地區等伊斯蘭教國家的人民以及素食主義者。以上所述表明，研究開發植物性空心膠囊替代明膠膠囊勢在必行。雖植物膠囊不能完全代替明膠膠囊，但是植物膠囊在各方面的優勢顯示出，其在未來市場上有著巨大的應用前景。

3 展望

膠囊劑是三大劑型之一，在防治疾病過程中起著重要作用。植物空心膠囊化學性質穩定，安全，無交聯反應，適應性廣，具有區別于明膠膠囊的顯著特點，這一新型膠囊將具有巨大的市場潛力。與明膠膠囊相比，植物膠囊實現了液體藥物及具有吸濕性藥物的填充。隨著植物膠囊技術的不斷發展，已誕生了Licaps充液膠囊、控釋植物膠囊，相信將有可能實現固體和液體同時填充的膠囊；適于填充半固體內容物的植物膠囊；具有速釋、控釋兩個部分的植物膠囊。此外，目前國內植物膠囊沒有統一的植物硬空心膠囊檢測標準，筆者認為今后需要進一步深入研究建立統一的植物硬空心膠囊檢測標準，相信這將會給植物膠囊的質量控制提供有力的保障，進而為促進其發展開拓廣闊的空間。

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（責任編輯：何瑤）

The research progress of plant hollow capsules

LIU Li-mei1, HAN Li1,YANG Ming1,2,GUO Zhi-ye1, Zhou Wen-quan3// (1. Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, China;2.Key Laboratory of Modern Preparation of TCM, Ministry of Education, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China;3.Sichuan University, Chengdu 610064, China)

At present, most medicinal hollow capsules used in our country are animals gelatin hollow capsule. There are so many defects of gelatin in the property and safety, which are caused by its complicated source and difficulties on quality controlling. And the gelatin hollow capsule is also faced with an unprecedented crisis of confdence due to the frequent outbreak of global animal epidemics and Capsule chromium poisoning cases. Therefore, seeking quality more controllable capsules is very necessity. The research progress on plant hollow capsules are summarized in order to provide some useful reference.

Gelatin hollow capsule; plant hollow capsules; research progress

R 283

A

1674-926X(2014)05-019-04

1.成都中醫藥大學 中藥資源系統研究與開發利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都611137；2.江西中醫藥大學 現代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004；3. 四川大學，四川 成都 610064

劉李梅，女，藥劑學碩士，主要研究方向：中藥新技術、新工藝、新制劑研究Tel:028-61800127 Email:llm888@126.com。

韓麗，女，教授，碩士生導師，主要研究方向：中藥新技術、新工藝、新制劑研究Tel:028-61800127 Email:hanliyx@163.com楊明，男，教授，博士生導師，主要研究方向：中藥新劑型與新技術、中藥復方釋藥系統Tel:0791-7118658 Email:yangming16@126.com

2013-09-04