替加環(huán)素致肌酐水平升高1例

吳 冰，陳世耀（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)科教研室，上海 200032）

·病例監(jiān)測·

替加環(huán)素致肌酐水平升高1例

吳 冰，陳世耀（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)科教研室，上海 200032）

1例90歲男性患者因社區(qū)獲得性肺炎住院，痰培養(yǎng)結(jié)果提示鮑曼不動桿菌，尿培養(yǎng)結(jié)果提示糞腸球菌。因患者有嚴(yán)重慢性腎功能不全病史，結(jié)合藥敏結(jié)果選用替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療，初始劑量100 mg，之后給予維持劑量50 mg，q 12 h，ivgtt。用藥3 d后，患者出現(xiàn)肌酐水平顯著升高，立即停藥。停藥后肌酐水平呈進(jìn)行性下降趨勢，4 d恢復(fù)到用藥前水平。

替加環(huán)素；腎功能不全；肌酐升高；藥品不良反應(yīng)

1 臨床資料

患者，男性，90歲，2013年9月11日因“反復(fù)咳痰喘30年，再發(fā)15 d”從外院轉(zhuǎn)入我院呼吸監(jiān)護(hù)室。入院時(shí)氣管插管給予呼吸機(jī)輔助通氣治療。入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重；社區(qū)獲得性肺炎；高血壓病3級，極高危組；慢性腎功能不全CKD4期；少量心包積液。入院后患者開始發(fā)熱，最高38.5 ℃，氣管插管內(nèi)吸出白色黏痰，兩肺散在濕性啰音，以兩下肺最為顯著，炎癥指標(biāo)升高（CRP 30.8 mg·L-1，降鈣素原 0.52 ng·mL-1，WBC 9.58×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比 81.8%）。痰培養(yǎng)結(jié)果示鮑曼不動桿菌，藥敏結(jié)果提示泛耐藥。SIMV模式呼吸機(jī)輔助通氣，并給予美羅培南（0.5 g，q 12 h）抗感染，托拉塞米（40 mg，bid）利尿，鹽酸氨溴索（90 mg，qd）化痰，胃腸營養(yǎng)，通便等治療。患者每日入液量1800 mL，尿量1500 mL。入院時(shí)血肌酐207 μmol·L-1，每3天監(jiān)測血肌酐范圍在240 ～ 250 μmol·L-1內(nèi)。尿培養(yǎng)結(jié)果提示糞腸球菌，藥敏結(jié)果提示對氨芐西林、紅霉素、慶大霉素均耐藥，對利奈唑胺、喹諾普丁、萬古霉素敏感。考慮到患者有重度腎功能不全CKD4期病史，并結(jié)合藥敏結(jié)果，于9月18日開始給予替加環(huán)素（泰閣，惠氏制藥有限公司，規(guī)格：50 mg，批號不詳）抗感染治療，首劑100 mg，qd，ivgtt；9月19日開始給予維持劑量50 mg，q 12 h，ivgtt；9月22日復(fù)查肌酐：364 μmol·L-1。患者體溫明顯下降，降鈣素原（0.360 ng·mL-1）也較前下降，尿量無減少。9月22日停用替加環(huán)素，未給予改善腎功能治療。9月24日復(fù)查血肌酐：313 μmol·L-1；9月26日血肌酐：249 μmol·L-1；9月28日血肌酐：264 μmol·L-1，患者肌酐水平已恢復(fù)至用藥前水平。

2 討論

替加環(huán)素是第一個(gè)用于臨床的新一代甘氨酰四環(huán)素，靜脈注射的生物利用度為100%，其主要以原形參與循環(huán)，尚未鑒別出具有藥理學(xué)活性的代謝物。替加環(huán)素的消除半衰期約36 h，59%以原藥通過膽汁和糞便排出，22%的藥物通過尿液排出[1-2]。

替加環(huán)素體外抗菌譜廣，對大多數(shù)革蘭陽性（G+菌）需氧菌特別是MRSA、MRSE、VRE及PRSP，革蘭陰性（G–菌）需氧菌如腸桿菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌等，厭氧菌和不典型病原體具有良好的抗菌活性。2005年6月17日美國FDA批準(zhǔn)其用于治療成人復(fù)雜的腹內(nèi)感染和成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。推薦替加環(huán)素首劑負(fù)荷100 mg，qd，ivgtt，之后50 mg，q 12 h，連續(xù)4 ～ 5 d[1]。

本案例患者為90歲老年男性，有慢性腎功能不全基礎(chǔ)病史，血肌酐水平約為250 μmol·L-1，內(nèi)生肌酐清除率＜ 30 mL·min-1。藥物相互作用結(jié)果提示，替加環(huán)素與地高辛同用無影響；與華法林同用，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）不受影響，但凝血酶原時(shí)間可能延長，建議合用時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測凝血功能。目前，尚無關(guān)于替加環(huán)素與鹽酸氨溴索、美羅培南、托拉塞米存在相互作用的報(bào)道。已知美羅培南有腎毒性，腎功能不全患者需要調(diào)整劑量。該患者單用美羅培南（0.5 g，q 12 h）抗感染期間定期監(jiān)測的血肌酐無升高，在給予替加環(huán)素進(jìn)行治療3 d后，患者血肌酐水平顯著升高，停藥后血肌酐下降到之前水平。在用藥期間，患者未使用其他腎毒性藥物，導(dǎo)尿管通暢，無尿量減少，停藥后未使用改善腎功能藥物。排除其他因素后，考慮該患者血肌酐水平的升高可能是由替加環(huán)素所引起。

替加環(huán)素常見的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)的不適，如乏力（28.5%）、惡心（19.4%）、腹瀉（11.6%）、腹痛（6.0%）[2]，停藥后癥狀消失。國內(nèi)外多篇文獻(xiàn)[3-9]報(bào)道替加環(huán)素可誘發(fā)急性胰腺炎，最長時(shí)間可在用藥后2周發(fā)作，但有患者在用藥后立即出現(xiàn)惡心、乏力、納差、嘔吐、腹痛、發(fā)熱的癥狀，伴血淀粉酶、脂肪酶升高，腹部CT示胰腺周圍滲出性改變。停藥后按照急性胰腺炎處理原則給予禁食、抑酸、抑制胰酶分泌、營養(yǎng)支持治療，最長2個(gè)月、最短2 d急性胰腺炎均治愈，無遠(yuǎn)期并發(fā)癥的報(bào)道。因替加環(huán)素從膽汁排出，藥品說明書明確提出有嚴(yán)重肝功能不全的患者慎用或調(diào)整劑量，腎功能不全的患者、嚴(yán)重腎功能不全和維持性血透者無需調(diào)整劑量。

Korth-Bradley等[5]研究了腎功能不全患者使用替加環(huán)素的安全性，該試驗(yàn)樣本量共20例，其中6例健康志愿者作為對照組，另外14例患者中，6例為重度腎功能不全、內(nèi)生肌酐清除率＜ 30 mL·min-1；8例患者終末期需要血液透析。所有患者均按照指南推薦的方式給藥。研究發(fā)現(xiàn)血透對替加環(huán)素的血藥濃度及腎臟功能均無影響。因此，該研究認(rèn)為替加環(huán)素用于腎功能不全者是安全的，嚴(yán)重腎功能不全者也可以按照正常劑量使用。惠氏公司旗下的替加環(huán)素（泰閣）說明書[10]中提及的對于腎功能不全者可使用該藥物也是參考了該篇文獻(xiàn)，然而該試驗(yàn)納入的樣本量較少，僅關(guān)注血液、尿液中替加環(huán)素的有效血藥濃度，并未關(guān)注腎功能指標(biāo)的變化。

本病例提示臨床醫(yī)生在對腎功能不全患者使用替加環(huán)素時(shí)，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測患者的腎功能和尿量，這對于病情危重患者尤為重要。同時(shí)，我們期待對于替加環(huán)素在嚴(yán)重腎功能不全者安全性研究方面有更進(jìn)一步的進(jìn)展。

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[5]Korth-Bradley JM, Troy SM, Matschke K, et al. Tigecycline pharmacokinetics in subjects with various degrees of renal function[J]. J Clin Pharmacol, 2012, 52(9): 1379-1387.

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One case of elevated creatinine induced by tigecycline

WU Bing, CHEN Shi-yao(Department of Internal Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

One 90-year-old male patient with severe chronic renal insuf fi ciency hospitalized due to community acquired pneumonia. Combining with sputum culture, urine culture and antibiotic sensitivity selection, tigecycline was used with initial dose of 100 mg, then followed by 50 mg every 12 hours. Three days later, creatinine signi fi cantly increased, and decreased after withdrawal of tigecycline. Four days later, creatinine returned to the level of pretreatment.

Tigecycline; Renal insuf fi ciency; Elevated creatinine; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2014)04 – 0253 – 02

2014-01-16

2014-05-23）

陳世耀，男，主任醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病的研究。E-mail：syaochen@163.com

吳冰，女，碩士研究生，主要從事消化系統(tǒng)疾病的研究。E-mail：fdzswb@163.com