CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝的影響及個(gè)體化用藥研究進(jìn)展

陳 琿，蔡泓敏，馮端浩，趙冠人（.解放軍309醫(yī)院藥劑科，北京 0009；.北京市垂楊柳醫(yī)院藥學(xué)中心，北京 000）

CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝的影響及個(gè)體化用藥研究進(jìn)展

陳 琿1，蔡泓敏2，馮端浩1，趙冠人1（1.解放軍309醫(yī)院藥劑科，北京 100091；2.北京市垂楊柳醫(yī)院藥學(xué)中心，北京 100021）

CYP2C9、CYP2C19酶是細(xì)胞色素P450系統(tǒng)中重要的藥物代謝酶，共同參與許多重要藥物的體內(nèi)代謝。CYP2C9、CYP2C19基因具有高度多態(tài)性，在基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)存在許多堿基突變，這種突變會(huì)影響酶的活性，導(dǎo)致酶底物藥物清除率改變，從而導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。本文對(duì)CYP2C9、CYP2C19基因突變的發(fā)生頻率及對(duì)藥物代謝的影響做詳細(xì)闡述。

CYP2C9；CYP2C19；基因多態(tài)性

細(xì)胞色素P450是存在于肝臟中混合功能氧化酶系（mixed function oxidase system，MFSO）的主要成分，對(duì)許多內(nèi)源、外源性化合物在體內(nèi)的Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化有重要作用，其活性的強(qiáng)弱決定藥物代謝速率的快慢。CYP2C19和CYP2C9作為CYP450家族中的重要藥物代謝酶，可影響到許多重要臨床應(yīng)用藥物的代謝，如CYP2C9影響苯妥英鈉、華法林、甲苯磺丁脲和許多非甾體類抗炎藥等藥物的代謝，CYP2C19影響奧美拉唑、地西泮、苯妥英鈉、普萘洛爾等藥物的代謝，而其基因多態(tài)性是引起個(gè)體對(duì)同一藥物表現(xiàn)不同藥效的重要原因之一。本文對(duì)CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性及對(duì)藥物代謝的影響進(jìn)行概述。

1 CYP2C9的基因多態(tài)性

CYP2C9基因位于人染色體10q24.2，全長約50.71 kb，有9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。迄今已發(fā)現(xiàn)CYP2C9存在CYP2C9*2 ～ CYP2C9*35多種突變等位基因，以野生型CYP2C9*1和突變型CYP2C9*2和CYP2C9*3最為常見，其他突變型除CYP2C9*13外，其他均只在單一民族中發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究較少，目前研究最多的是CYP2C9*2和CYP2C9*3。CYP2C9*2突變是3號(hào)外顯子上發(fā)生C430 ＞ T的突變，造成Arg144＞Cys144氨基酸置換，CYP2C9*3是在7號(hào)外顯子上發(fā)生A1075 ＞ C突變，造成Ile359＞ Leu359氨基酸置換。不同人群CYP2C9*2和CYP2C9*3基因突變頻率不同，且差異明顯，如白種人突變發(fā)生率高于黃種人和黑種人，其在不同人種和不同民族間的頻率見表1。

2 CYP2C19基因多態(tài)性

CYP2C19酶又稱S-美芬妥英羥化酶，存在于肝微粒體中，位于染色體10q24，由490個(gè)氨基酸組成，分子量為55.933 kd，包含9個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子。CYP2C19除了野生型等位基因CYP2C19*1外，存在CYP2C19*2 ～ CYP2C19*28等多種突變等位基因，其中CYP2C19*2和CYP2C19*3為CYP2C19基因的主要突變體。CYP2C19*2是由于外顯子5第681位堿基發(fā)生G ＞ A突變，形成一個(gè)異常剪切位點(diǎn)，使得在轉(zhuǎn)錄時(shí)外顯子5起始端丟失40個(gè)堿基對(duì)，從而在核糖體翻譯時(shí)丟失了第215 ～ 227位氨基酸，導(dǎo)致第215位氨基酸起始閱讀框架發(fā)生移動(dòng)，由此在第215位氨基酸下游第20個(gè)氨基酸處提前產(chǎn)生1個(gè)終止密碼子，使得蛋白質(zhì)合成過早被終止，導(dǎo)致這一段的蛋白質(zhì)喪失了催化活性；CYP2C19*3是由于外顯子4第636位堿基發(fā)生G ＞ A突變，提前產(chǎn)生的終止密碼子使得蛋白合成也提前終止，最終導(dǎo)致酶催化活性降低。

表1 CYP2C9＊2和CYP2C9＊3等位基因在不同人群中的分布Tab 1 Distribution of CYP2C9＊2 and CYP2C9＊3 allele in different populations

CYP2C19基因多態(tài)性分布具有明顯的種族和地域差異。白種人慢代謝基因型（poor metabolizer，PM）發(fā)生率為3% ～ 5%，沙特阿拉伯人PM發(fā)生率與之很接近，黑人PM發(fā)生率介于白種人與東方人之間，而東方人PM發(fā)生率為13% ～ 23%[1]。CYP2C19*2慢代謝基因型在非洲人中約占15%，在亞洲人群中約占29% ～ 35%[2]。日本人群CYP2C19*3發(fā)生突變的頻率高于中國人群[3]。在阿拉伯人中CYP2C19*2雜合子突變的頻率為8.2%，CYP2C19*3的突變頻率為0%，而在調(diào)查的192個(gè)人中46%為CYP2C19*17突變型，包括37.5%的突變雜合子和8.1%的突變純合子[4]。而埃及人中CYP2C19*2突變頻率為3.8%[5]。在中國人（漢族、白族、侗族、傣族）中，中國傣族人群PM發(fā)生率顯著低于其他民族[6]。

3 CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性與個(gè)體化治療

CYP2C9參與人體內(nèi)多種藥物的代謝，臨床使用的藥物大約16%通過其代謝。包括抗糖尿病藥甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲；抗驚厥藥苯妥英；抗凝血藥華法林、雙香豆素、硝芐香豆素、苯丙香豆素；抗高血壓藥氯沙坦、厄貝沙坦；利尿藥托拉塞米；抗抑郁藥阿米替林、氟西??；抗菌藥磺胺甲基異唑；性激素孕酮、睪丸酮；眾多非類固醇類抗炎藥，如依布洛芬、苯洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、替羅昔康；抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等[7]。

CYP2C19參與幾十種藥物代謝，并對(duì)其臨床應(yīng)用產(chǎn)生明顯影響，包括抗癲癇藥：S-美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸；質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑、雷貝拉唑；抗抑郁藥：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、西酞普蘭；鎮(zhèn)靜催眠藥：地西泮、去甲地西泮；抗瘧疾藥：氯胍、氯二胍；降糖藥：甲苯磺丁脲；抗真菌藥：伏立康唑；抗腫瘤藥：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等。

個(gè)體化治療是一種基于個(gè)體藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)信息，根據(jù)特定人群、特定個(gè)體的病情、病因以及遺傳基因信息提供針對(duì)性治療和最佳處方用藥的新型療法。CYP2C9和CYP2C19基因是P450家族中兩個(gè)非常重要的成員，有許多藥物的代謝受這兩種基因共同影響，在臨床應(yīng)用這些藥物時(shí)需考慮兩種基因的多態(tài)性，以預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.1 CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)甲苯磺丁脲的影響

甲苯磺丁脲是臨床常用的磺脲類降血糖藥物，其治療指數(shù)低、安全范圍較窄，在人體內(nèi)甲基羥基化形成羥基甲苯磺丁脲，隨后由醇和醛脫氫酶氧化羥基甲苯磺丁脲為羧基甲苯磺丁脲。對(duì)CYP2C9*2、CYP2C9*3兩種突變體的功能研究表明，這兩種突變體cDNA在不同的重組表達(dá)體系中表達(dá)時(shí)，Ile359Leu突變可顯著降低甲苯磺丁脲的代謝率[8]。李明等[9]對(duì)甲苯磺丁脲在體內(nèi)的研究表明，CYP2C9*3純合子攜帶者的藥物清除率顯著低于CYP2C9*1純合子個(gè)體攜帶者。CYP2C9*3純合子對(duì)甲苯磺丁脲的清除率比野生型純合子低25%，CYP2C9*2/*3雜合子顯示中等程度的清除率。一些抑制甲苯磺丁脲在肝內(nèi)代謝的藥物可增強(qiáng)其降血糖作用，如氯霉素、華法林、保泰松等，而糖皮質(zhì)激素、巴比妥類、氯丙嗪等則可降低其降血糖作用。這些藥物幾乎都是通過對(duì)CYP2C9的作用來影響甲苯磺丁脲代謝。甲苯磺丁脲在體內(nèi)主要是經(jīng)CYP2C9酶甲基羥化代謝，但Wester等[10]對(duì)甲苯磺丁脲的代謝研究表明，大約14% ～ 22%經(jīng)CYP2C19羥化代謝，盡管在肝微粒體中CYP2C19的表達(dá)量比CYP2C9少，但當(dāng)遇到CYP2C9弱代謝者時(shí)，CYP2C19對(duì)甲苯磺丁脲的代謝還是具有重要的作用。

3.2 CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)苯妥英鈉的影響

苯妥英鈉是有效的抗癲癇藥物，其療效和副作用存在顯著的個(gè)體差異，目前研究發(fā)現(xiàn)藥物代謝酶的基因多態(tài)性是導(dǎo)致苯妥英鈉個(gè)體差異的重要因素。CYP2C9和CYP2C19是苯妥英鈉的主要代謝酶，其基因多態(tài)性與癲癇病患者苯妥英鈉誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[11]。Hung等[12]運(yùn)用群體藥代動(dòng)力學(xué)的方法，建立了不同的CYP2C9和CYP2C19基因型服用苯妥英鈉的推薦劑量。通過對(duì)中國漢族癲癇患者細(xì)胞色素CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)苯妥英鈉血藥濃度影響的研究發(fā)現(xiàn)：CYP2C9和CYP2C19基因突變導(dǎo)致苯妥英鈉的血藥濃度升高[13]，強(qiáng)代謝基因型組有95.5%的患者血藥濃度小于最低有效濃度，弱代謝基因型組有23.1%達(dá)到最小中毒濃度，CYP2C9和CYP2C19基因的分型在臨床評(píng)估苯妥英鈉的毒性時(shí)有重要的作用。因此在臨床用藥中，應(yīng)根據(jù)藥物基因組學(xué)的原理和方法指導(dǎo)臨床用藥，弱代謝者給予較小劑量，強(qiáng)代謝者給予較大劑量，從而有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)苯巴比妥的影響

苯巴比妥大部分通過細(xì)胞色素P450同工酶的芳香羥化作用形成對(duì)羥基-苯巴比妥，此代謝過程中CYP2C9與CYP2C19發(fā)揮著重要作用[14]。Mamiya等[15]在將CYP2C19基因多態(tài)性引入群體藥代動(dòng)力學(xué)中，應(yīng)用NOMMEN推算出CYP2C19慢代謝型患者苯巴比妥的清除率較快代謝型患者低18.8%。而最近一項(xiàng)在日本人群的研究顯示，CYP2C9、CYP2C19基因型對(duì)苯巴比妥的清除率并沒有影響，而CYP2C9*1/*3基因型患者苯巴比妥的清除率比CYP2C9*1/*1基因型患者低48%[16]。齊明山等[17]通過對(duì)寧夏地區(qū)回、漢族185例癲癇患者CYP2C19和CYP2C9基因多態(tài)性與苯巴比妥血藥濃度關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)：苯巴比妥的血藥濃度在CYP2C19和CYP2C9變異基因攜帶者中增高。對(duì)于CYP2C19和CYP2C9突變等位基因攜帶者應(yīng)該減少藥物劑量，盡可能減少和避免藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，將影響藥物代謝的CYP2C9和CYP2C19同時(shí)引入群體藥代動(dòng)力學(xué)中進(jìn)行研究有重要的意義。

3.4 CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸的影響

丙戊酸是對(duì)多種癲癇發(fā)作類型均有效的一線抗癲癇藥物，其體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程復(fù)雜，藥物代謝的個(gè)體差異大。CYP2C9和CYP2C19是丙戊酸的主要代謝酶，其活性的不同是導(dǎo)致丙戊酸血藥濃度個(gè)體差異的重要原因。丙戊酸的血藥濃度在突變基因攜帶者中明顯增高[18]，同時(shí)測(cè)定CYP2C9和CYP2C19基因型與單純通過CYP2C9和CYP2C19基因相比，前者更能預(yù)測(cè)患者服藥后的血藥濃度變化，二者同時(shí)突變會(huì)使丙戊酸的代謝能力明顯下降[19]。因此，應(yīng)依據(jù)基因型對(duì)患者在使用丙戊酸時(shí)個(gè)體化給藥，既可保證藥效的發(fā)揮，又可減少慢代謝基因型攜帶者服藥后因藥物濃度過高而產(chǎn)生毒性的可能性，尤其是對(duì)于CYP2C9和CYP2C19同時(shí)發(fā)生突變的患者。

3.5 CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)氟西汀的影響

氟西汀是一種強(qiáng)效的選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，是臨床上用于抑郁癥以及強(qiáng)迫觀念與行為疾病治療的首選藥物。氟西汀主要由肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450酶氧化代謝。Liu等[20]研究發(fā)現(xiàn)：CYP2C9在生理性底物濃度下是催化人肝微粒體中氟西汀N-去甲基代謝的主要CYP酶，高底物濃度時(shí)作用不大；而在高底物濃度時(shí)（相當(dāng)于臨床治療劑量下），以CYP2C19的作用為主，且氟西汀N-去甲基酶的活性與CYP2C19基因型顯著相關(guān)。由于氟西汀的去甲基代謝主要經(jīng)CYP2C9和CYP2C19催化，因此當(dāng)具有CYP2C9或CYP2C19酶誘導(dǎo)或酶抑制的藥物與氟西汀聯(lián)合用藥時(shí)，這些藥物可以通過影響氟西汀的氧化代謝而改變氟西汀在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及療效。

3.6 CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷的影響

氯吡格雷是前體藥物，本身沒有活性，需經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)代謝成為有活性藥物，才能發(fā)揮抗血小板作用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)參與氯吡格雷代謝的主要細(xì)胞色素酶包括：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A等，其中CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19參與氯吡格雷第一階段轉(zhuǎn)化，CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6、CYP3A參與第二階段轉(zhuǎn)化。目前對(duì)CYP2C19基因多態(tài)性的研究較多，CYP2C19酶蛋白在氯吡格雷的代謝活化中起重要作用。在TRITON-TIMI試驗(yàn)中，攜帶有功能缺失的CYP2C19等位基因且接受氯吡格雷治療組較無攜帶者發(fā)生心肌梗死、卒中等心血管事件的可能性增加53%，同時(shí)也是支架內(nèi)血栓的危險(xiǎn)因素（分別為2.6%、0.8%）[21]。對(duì)中國人群的研究表明CYP2C19影響氯吡格雷在體內(nèi)的代謝[22]。同時(shí)，有學(xué)者通過測(cè)定24例健康男性受試者單劑量空腹口服氯吡格雷藥前及藥后血小板聚集率，研究CYP2C9、CYP2C19基因型對(duì)口服氯吡格雷后藥效動(dòng)力學(xué)的影響[23]，結(jié)果表明在僅存在CYP2C9變異的情況下，Emax和AUC相對(duì)于野生型有顯著下降趨勢(shì)，Kim[24]和Brandt[25]等的研究也得到同樣的結(jié)果。

3.7 CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)伏立康唑的影響

伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥物，主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。伏立康唑通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，同時(shí)也是這3種酶的抑制劑。CYP2C19是主要的代謝酶，其基因多態(tài)性可引起患者在服用伏立康唑后清除率發(fā)生改變[26]。在相同劑量下，雜合子快代謝者與慢代謝者的血藥濃度較純合子快代謝者高，半衰期延長，清除率下降，AUC增大。在中國人群中，CYP2C19突變型發(fā)生率較高，不良反應(yīng)的發(fā)生率也較大。因此，應(yīng)根據(jù)CYP2C19的遺傳變異，制定伏立康唑深部真菌感染的個(gè)體化藥物治療方案。

4 展望

綜上所述，CYP2C9和CYP2C19是P450家族中兩個(gè)非常重要的成員，其等位基因的分布頻率在不同種族中有較大的差異，藥物代謝酶的多態(tài)性是藥物作用個(gè)體差異的分子基礎(chǔ)，它可以改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致藥效的增強(qiáng)或降低，或毒副作用的增加。由此引發(fā)的藥品不良反應(yīng)和藥物相互作用呈現(xiàn)出個(gè)體及藥物療效的差異。如果藥物的治療范圍窄，藥物代謝多態(tài)性就會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的臨床后果。CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性的研究，將促進(jìn)臨床治療用藥的合理化，同時(shí)在某些疾病的發(fā)病機(jī)理研究和預(yù)防治療中也將發(fā)揮作用。因此，研究人類細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)氧化代謝多態(tài)性的遺傳分子機(jī)制，不僅具有深遠(yuǎn)的理論意義，還具有重要的臨床實(shí)踐價(jià)值。

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The progress of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on drug metabolism and individualized drug therapy

CHEN Hui1, CAI Hong-min2, FENG Duan-hao1, ZHAO Guan-ren1(1. Department of Pharmacy, 309th Hospital of PLA, Beijing 100091, China; 2. Pharmacy Center, Beijing Chuiyangliu Hospital, Beijing 100021, China)

CYP2C9 and CYP2C19 enzymes are important drug-metabolizing enzymes involving in the metabolism of a variety of drugs in vivo. CYP2C9 and CYP2C19 genes are highly polymorphic. There are many mutations at the genetic coding and non-coding area. Functional mutations may alter the activity and elimination rate of substance drugs which might lead to drug adverse effects or toxicity. The CYP2C9, CYP2C19 gene mutation frequency and their impact on drug metabolism were reviewed.

CYP2C9; CYP2C19; Genetic polymorphism

R97；Q34

A

1672 – 8157(2014)04 – 0240 – 05

2013-11-09

2014-04-19）

解放軍309醫(yī)院課題項(xiàng)目（2013MS-020）

趙冠人，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：yanliqun79@163.com

陳琿，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：helena_lucky@126.com