乙酰半胱氨酸引起QTc延長

呂娟麗，仲 華，劉振華（武警總醫院藥劑科，北京 100039）

乙酰半胱氨酸引起QTc延長

呂娟麗，仲 華，劉振華（武警總醫院藥劑科，北京 100039）

1例68歲女性患者，因肺間質纖維化口服乙酰半胱氨酸片0.6 g，tid。用藥第3天患者訴心前區疼痛、心慌、胸悶。心電圖示短陣房性心動過速、ST-T改變、QT間期延長，QTc 503 ms。心梗三項、電解質、BNP均在正常范圍內。遂停用乙酰半胱氨酸片，其余治療繼續，停藥第2天患者未再出現心慌等不適癥狀，復查QTc 446 ms。停藥第3天患者病情好轉出院。

乙酰半胱氨酸；QT間期延長；藥品不良反應

1 臨床資料

患者，女性，68歲，因胸悶、氣短伴咳嗽、咯痰40 d于2013年10月18日入院。既往有高血壓、冠心病史5年，長期口服酒石酸美托洛爾片和氯沙坦鉀氫氯噻嗪片（海捷亞）。入院查體：T 36.5 ℃，P 65次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者既往有多藥過敏史，對青霉素、鏈霉素、卡那霉素及麻醉藥過敏。入院診斷：雙肺間質纖維化，高血壓3級，冠心病。入院當天心電圖示竇性心律、ST段輕度改變，QTc 448 ms。入院后給予丹參酮ⅡA磺酸鈉40 mg，ivgtt，qd；前列地爾注射液2 mL，壺入，qd；注射用胸腺五肽20 mg，ivgtt，qd；金水寶膠囊0.99 g，tid；酒石酸美托洛爾片12.5 mg，qd；氯沙坦鉀氫氯噻嗪片50 mg，qd；乙酰半胱氨酸片（富露施，海南贊幫制藥有限公司，批號D2113H04）0.6 g，tid。10月20日16:33患者訴心前區疼痛、心慌、胸悶。查體：雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。HR 70次·min-1，心律不齊，可聞及早搏。急查心梗三項、電解質及BNP：AST 20 IU·L-1，LDH 200 IU·L-1，CK 77 IU·L-1，血鉀4.19 mmol·L-1，血鈉141 mmol·L-1，血氯103 mmol·L-1，BNP 174 pg·mL-1，均未見異常。急診心電圖示竇性心律、短陣房性心動過速、ST-T改變、QT間期延長，QTc 503 ms，給予硝酸甘油片0.5 mg舌下含服、吸氧，并給予心電監護，癥狀減輕。當天夜間心電監護顯示心率在40次·min-1左右，患者自述心慌胸悶均較前好轉，無心前區疼痛。10月21日患者訴近期在外院曾有使用乙酰半胱氨酸片后心慌次數增多，停藥后癥狀減輕的用藥史。遂停用乙酰半胱氨酸片，其他藥物治療繼續，觀察病情變化。10月22日患者未出現心慌等不適癥狀。聽診及心電監護示HR 78次·min-1，早搏進一步減少，復查凝血四項、D-二聚體、心肌酶、BNP未見異常，復查心電圖示QTc 446 ms。10月23日患者無明顯心慌，無心前區疼痛，胸悶氣短較前明顯好轉，無發熱及咯痰，精神飲食好，大小便正常。查體BP 119/65 mm Hg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。HR 85次·min-1，律齊，可聞及早搏6 ～ 8次·min-1。雙下肢無浮腫，病情好轉出院。

2 討論

患者使用乙酰半胱氨酸片第3天出現心慌、胸悶等不適， QTc 增加了 55 ms。查心梗三項、電解質及BNP均在正常范圍，可排除急性心梗發生，在停用乙酰半胱氨酸片第2天，患者心慌、胸悶等不適癥狀改善，復查QTc恢復到入院水平，且患者既往在使用乙酰半胱氨酸片后有過類似的不適，停藥后癥狀減輕。根據國家ADR中心制定的關聯性評價標準可以判定，QT間期延長可能與乙酰半胱氨酸片有關。

乙酰半胱氨酸的體內代謝產物L-半胱氨酸是合成谷胱甘肽的必需氨基酸，其有助于提高體內包括肺組織內的谷胱甘肽水平，增強組織對抗自由基、藥物和毒物損傷的能力。動物實驗表明：乙酰半胱氨酸通過減輕機體的氧化應激反應在一定程度上改善高氧所致成年大鼠急性肺損傷[1]。臨床試驗結果顯示：大劑量乙酰半胱氨酸（1.8 g·d-1）對肺間質纖維化有較好的治療效果，不僅有祛痰作用，還可改善或維持患者肺功能[2]。乙酰半胱氨酸在我院既往臨床應用中不良反應較少，文獻[3-4]報道可引起氣管痙攣，低血壓、心動過速、心功能抑制、心悸和異常心電圖等心血管系統的不良反應。本例患者因肺間質纖維化口服乙酰半胱氨酸片，服藥后第3天出現心慌、胸悶癥狀，QTc異常延長，如不及時處理，很可能會誘發尖端扭轉型室速（Tdp）[5]。

QTc為矯正的QT間期，排除了心率的干擾[6]。乙酰半胱氨酸引起的QTc延長可能與其或代謝產物對IKr通道的阻斷作用有關。同時本病例合并有多種易發QTc延長的高危因素，如老年女性，高血壓、冠心病史5年，基礎QTc ＞ 440 ms[7]。研究[8]表明：服用同種同劑量的藥物，女性更易發生QTc延長，可能由于雌激素能延長心肌復極過程；同時冠心病者心肌復極儲備降低，不應期延長，更易發生藥物引起的QTc異常延長[5]；基礎QTc ＞ 440 ms的患者使用可能引起QTc延長的藥物更易發生QTc異常延長和Tdp[9]。其次，患者長期服用酒石酸美托洛爾片可能引起房室傳導時間延長，心率減慢，易導致心律失常。患者既往有多藥過敏史，屬于敏感體質，因而不能排除對乙酰半胱氨酸過敏。研究[10]表明，組胺是乙酰半胱氨酸過敏反應的重要介質，且有證據表明在易感性、女性和患有哮喘或過敏性疾病史的患者中容易發生，大多數過敏性反應發生在乙酰半胱氨酸治療開始濃度最高時[11]。乙酰半胱氨酸用于黏痰溶解的推薦劑量為0.4 ～0.6 g·d-1，而治療肺間質纖維化的用量1.8 g·d-1，用藥劑量大，高血藥濃度的乙酰半胱氨酸本身或過敏反應產物均有可能產生對IKr通道的阻斷，引起QTc延長，所以患者的敏感體質和乙酰半胱氨酸的高劑量也是QTc異常延長的重要因素。

因此，臨床應用中要警惕乙酰半胱氨酸可能引起的不良反應，加強對老年女性和有過敏性疾病史患者的用藥監護，對于有冠心病、心律失常病史、基線QTc ＞ 440 ms的患者，應注意監測心電圖，在應用其他影響QT間期的藥物時，慎重合用乙酰半胱氨酸片，以防止發生異常QT間期延長。

[1]劉慶輝，安莉，石敏，等.N-乙酰半胱氨酸對成年大鼠高氧肺損傷氧化應激機制的影響[J].中國藥物應用與監測，2011，8（5）：272-274，324.

[2]Demedts M, Behr J, Buhl R, et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fi brosis[J]. N Engl J Med, 2005, 353(21): 2229-2242.

[3]衛生部合理用藥專家委員會.中國醫師藥師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版社，2009：659.

[4]唐吉，朱立勤，余更生，等.乙酰半胱氨酸薄膜衣片致氣管痙攣1例[J].中國藥物警戒，2010，7（8）：506.

[5]鄭策，甄健存.莫西沙星引起QT間期異常延長[J].中國藥物應用與監測，2011，8（4）：257-258.

[6]劉雯，李翠蘭，劉文玲.藥物導致的獲得性長QT綜合征診斷與治療[J].中國藥物評價，2013，30（5）：278-281.

[7]李妍，徐晶，張文勝.QT間期延長與藥物安全性評價[J].生物醫學工程學雜志，2013，30（4）：905-907.

[8]Van Noord C, Rodenburg EM, Stricker BH. Invited commentary: sex-steroid hormones and QT-interval duration[J]. Am J Epidemiol, 2011, 174(4): 412-415.

[9]Chinushi M, Furushima H, Hosaka Y, et al. Endocardial arrhythmogenic mechanisms of torsades de pointes in patients with the congenital long QT syndrome[J]. Intern Med, 2011, 50(16): 1695-1702.

[10]Sandilands EA, Bateman DN. Adverse reactions associated with acetylcysteine[J]. Clin Toxicol (Phila), 2009, 47(2): 81-88.

[11]Elms AR, Owen KP, Albertson TE, et al. Fatal myocardial infarction associated with intravenous N-acetylcysteine error[J]. Int J Emerg Med, 2011, 4(1): 54.

QT interval prolongation induced by acetylcysteine

LV Juan-li, ZHONG Hua, LIU Zhen-hua(Department of Pharmacy, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Beijing 100039, China)

One 68-year-old female patient was administrated with acetylcysteine tablets (0.6 g, tid) due to the pulmonary fibrosis. Three days later, the patient complained of chest pain, palpitation and chest tightness. Electrocardiogram showed that paroxysmal atrial tachycardia and ST-T change; the QT interval prolonged and the value of QTc was 503 ms, while the three factors of myocardial infarction, electrolytes and BNP were within the normal range. Then acetylcysteine tablets were stopped immediately, but other medications continued. The next day the patient's uncomfortable symptoms disappeared, and the value of QTc dropped to 446 ms. The patient was discharged with improved condition on the third day after drug withdrawal.

Acetylcysteine; QT interval prolongation; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2014)04 – 0255 – 02

2014-01-16

2014-03-31）

劉振華，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：Liuzhh82@163.com

呂娟麗，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：lv-juanli@163.com