降鈣素口服制劑的研究現狀

王雪蓮 杜玖月

·綜述·

降鈣素口服制劑的研究現狀

王雪蓮 杜玖月

降鈣素 (calcitonin, CT)是一種多肽類激素 , 能夠通過抑制破骨細胞來減少骨吸收 , 常用于治療骨質疏松癥、佩吉特氏病及惡性腫瘤性高血鈣癥。降鈣素除了能作用于破骨細胞及腎小管 , 還有止痛作用 , 也可以對軟骨組織起到保護作用。現今市場上主要是注射劑及噴鼻劑 , 因使用不方便且患者順應性差而限制了其臨床應用。相反 , 患者更易接受口服劑型 , 并且順應性更好。本文通過查閱國內外相關文獻 , 對降鈣素的藥理活性、給藥途徑、影響因素等方面進行綜述。

降鈣素；口服劑型 ；骨質疏松癥

降鈣素發現至今已近半個世紀 , 由哺乳動物甲狀腺濾泡旁細胞 (C 細胞 )分泌合成的一種天然多肽類激素 , 在脊椎動物的腮部也有發現［1］。血清鈣濃度高會使得降鈣素分泌增多 ,發揮抗骨吸收的作用。目前國內外已上市的降鈣素劑型包括噴鼻劑和注射劑。噴鼻劑對鼻黏膜有一定刺激性 , 不宜長期用藥 , 降鈣素在噴鼻液中室溫下不穩定 , 儲存運輸時需要在冰箱中保存 , 使用不方便。長期使用注射劑較為不便 , 患者依從性較差。本文著重對口服劑型以及影響因素進行綜述。

1 降鈣素的口服制劑

現在技術上的進步使人們能夠克服這些困難 , 使用藥物促吸收劑或載體來研發 sCT 的口服制劑 , 比如 Eligen?公司的 8-(N-2- 羥基 -5- 氯苯甲酰 )- 氨基辛酸 (5-CNAC)。它們的分子量較低 , 能夠與 sCT 以較弱的共價鍵結合形成在酸性條件中不溶的復合物 , 從而使 sCT 不被胃酸破壞或者胃肽酶降解。當復合物到達腸道時 , 在較高 pH 環境中會溶解為脂溶性化合物 , 通過上皮細胞跨細胞途徑而吸收 , 并不經過化學修飾也不影響腸黏膜的完整性。吸收后 , sCT 從復合物中解離出來并重新形成自身結構 , 保持其本身的生物狀態和潛在的治療作用。

另一個成功的方法是使用耐酸的腸溶包衣使其在胃中不溶 , 并通過在片芯中加入檸檬酸來抑制腸道蛋白酶 , 增加細胞旁轉運［2］。

還有其他一些應用于研發降鈣素口服劑型的方法 , 包括低分子量聚乙二醇低聚物的糖基化作用 , 形成小分子親水親脂復合物 , 既能防止蛋白酶破壞也能夠透過腸壁吸收 ；添加蛋白酶抑制劑［3］；將 sCT 包裹在含親水芳香醇賦形劑中使降鈣素不被胃蛋白酶破壞 , 增加其在腸壁的通透性。

2 口服降鈣素的藥動學性質

口服降鈣素已經進行了人體藥動學研究及藥效學研究。口服 0.8 mg(含 200 mg 5-CNAC), 達峰時間約 15 min, 半衰期在 9～15 min 之間 , 這與鼻腔給予 sCT 200 個單位的藥動學參數十分接近［4］。但是口服制劑的 Cmax 要高于鼻腔制劑的 10倍以上。同樣的 , 口服 0.8 mg sCT 的 AUCsCT和 AUCC-Tx要比鼻腔給予 200 單位 sCT 的高出 10 倍以上 , 這表明口服制劑更容易被機體吸收 , 其抑制骨吸收的程度更大［5］。從 Cmax, AUCsCT和 AUCC-Tx的不同看出 , 口服給予 0.08 mg sCT 有可能與鼻腔給予 200 單位 sCT 存在著生物等效性。

3 影響 sCT 口服制劑藥動學的因素

有許多因素都會影響到口服降鈣素制劑的生物利用度 ,包括以下幾種因素。

3. 1 飲水 遞送 sCT 片劑的用水量可能會影響胃排空時間 , 進而直接影響 sCT 的生物利用度和骨轉換。在一項研究 中［5,6］, 分 別 于 餐 前 不 同 時 間 用 不 同 水 量 遞 送 口 服 制 劑或安慰劑 , 與 噴鼻給藥進行 比 較。用 50 ml水遞送 sCT 的AUCsCT比用 200 ml水遞送 sCT 的 AUCsCT增加 3 倍 , 比鼻腔給藥增加 4 倍 ；血清 C-Tx 水平也有明顯的減少 , 這表明口服制劑能夠顯著降低骨吸收。這對臨床研究有重要意義 , 因為用不同量的水來遞送 sCT 可能對骨轉換的作用差異很大 ；而骨吸收的降低較小 , 不如對骨形成的影響大 , 較大的抑制也會減少骨形成。

3. 2 飲食 食物也會影響口服 sCT 的生物利用度［6］。與餐前 10 min 給藥相比 , 餐后 1 h、2 h 或 4 h 給藥會使降鈣素的吸收降低高達 74%。這與由血清 C-Tx 變化決定的藥效降低也密切相關。餐前 10 h 給藥能使 sCT 的生物利用度及其對骨吸收的影響達到最大。

3. 3 口服給藥時間 骨轉換存在比較明顯的日內變化及餐后變化。骨吸收在空腹時比餐后的高 50%, 夜間高于白天。因為空腹會消除大部分晝夜節律的變化 , 所以觀察到的日內變化可能是繼發于食物攝入與餐后的內分泌信號。一項研究中 , 分別于不同時間對受試者給藥。降鈣素被迅速吸收 , 不同給藥方案的達峰時間大約都在 30 min 左右。早晨、傍晚、夜間 給 藥 的 Cmax 分 別 為 45.1、44.7、23.8 pg/ml。AUCsCT:0～4 h分別是 30.6, 36.3, 28.1。 抑制骨 轉換的 指標——血清 C-Tx的減少量分別是 , 上午給藥為 40%～50%, 傍晚及夜間給藥為75%。鑒于日內及餐后的變化 , 發現傍晚給藥的藥效最大。sCT 的給藥時間影響血漿 sCT 與 C-Tx 的相關性 , 傍晚給藥時相關性為 r=-0.96, 早晨給藥時相關性為 r=-0.74［4］。

3. 4 耐受性及不良反應 口服 sCT(含 200 mg 5-CNAC)制劑的耐受性較好 , 不良反應主要是輕中度的胃腸道反應。在一項為期 1 年的 III期臨床實驗中 (口服給藥 2 次 /d), 結果顯示口服 sCT 組的不良反應多于安慰劑組 , 尤其是潮熱、惡心、消化不良及腹瀉。

3. 5 重組 sCT 及人工合成 sCT 重組 sCT 與人工合成的 sCT有著相似的藥效學及藥動學特性［6］。

4 口服 sCT 的有效性

4. 1 骨質疏松癥 許多研究都已證明口服 sCT 制劑的療效可以通過一些骨轉換的生化指標來進行判斷。

4. 1. 1 骨轉換的生 化 指 標 含 有 吸收促進劑 5-CNAC 的sCT 可以使血清 C-Tx 的減少存在劑量相關性 , 給藥 2～3 h 后降至 81.8%。

4. 1. 2 骨礦物質密度及骨轉換 受試者隨機分為三組 ：口服給藥組 (0.2 mg sCT, 睡前 1 h 服用 )；鼻腔給藥組 (200 單位 sCT)；安慰劑組。24 周時 , 受試者的骨礦物質密度分別增加 1.76%, 1.29%, 0.71%, 48 周時分別為 1.53%, 0.76%, 0.47%。24 周時 , 血清 C-Tx 分別變化 -42.93%, -24.64%, -21.09%, 48周時分別變化 -29.92%, -11.41%, -11.83%。48 周時 PINP 變化為 -24.17%, -12.44%, -10.81%［6］。

從 PINP 的變化上可以發現 , 口服制劑與鼻腔制劑在不同程度上抑制破骨細胞和成骨細胞的活性 , 而對 C-Tx 水平的減少更加顯著 , 這可以提示 0.2 mg 重組 sCT 對于治療骨質疏松癥來說劑量過高 , 因為它在降低骨吸收的同時也降低了骨形成。

4. 2 疼痛 口服降鈣素除了對骨轉換有作用 , 也具有止痛效果［1］, 可能是由于其增加血漿中 β- 內啡肽水平并增加與內源性阿片系統的作用。降鈣素也可以通過正中腦橋網狀結構及中腦導水管周圍灰質的降鈣素受體直接調節疼痛的感知。已經證明降鈣素對于一些疼痛是有效的 , 包括急性椎體壓縮性骨折 , 骨轉移 , 骨佩吉特病 , 術后疼痛 , 糖尿病神經病變 , 幻肢痛 , 粘連性關節囊炎和反射交感神經營養不良。

4. 3 骨關節炎 軟骨退化的增加是骨關節炎的一個主要特征。現已證明降鈣素受體存在于關節軟骨細胞表面 , 而且也已證明降鈣素能夠對軟骨的退化起到保護作用。口服 sCT 2次 /d, 能夠使軟骨的退化率顯著減少。

口服降鈣素可以使 C- 端交聯端肽 I型和 II型膠原蛋白的 24 h 尿排泄率呈劑量相關性的降低。有較高軟骨轉化的患者也有比較明顯的降低。因此 , 降鈣素可能在骨關節炎的治療中發揮著比較重要的作用 , 特別是因為其具有鎮痛作用。此外 , 降鈣素也能夠提高糖皮質激素的抗炎作用 , 減少骨及軟骨的流失 , 因此它可以用于治療風濕性關節炎。

5 討論

降鈣素能夠用于治療絕經后骨質疏松癥、佩吉特病、惡性高血鈣癥 , 但是因其是注射用藥或鼻腔用藥以及存在的不良反應而限制其臨床應用。患者對治療的依從性很低 , 臨床試驗的中止率也比較高。

口服制劑的有效性使得研究人員能夠更為全面的探究降鈣素的光譜特性及潛在藥理活性 , 并不僅僅局限于治療骨質疏松 , 也可以用于緩解疼痛及骨關節炎的治療。初期的研究成果是比較好的 , 但是還有工作需要做 , 特別是要確定合適的給藥劑量 ：太少沒有療效 , 太多有可能同時抑制骨形成與骨吸收。

綜上所述 , 口服降鈣素制劑具有多重功能 , 對骨質有明顯的改善作用 , 也較為安全 , 是一種理想的給藥劑型。

［1］侯笑然 , 張慶 , 李國坤 , 等 .降鈣素的研究進展 .中國藥房 , 2011, 22(17):1617-1619.

［2］ Binkley N, Bolognese M, Sidorowicz-Bialynicka A, et al. A phase 3 trial of the efficacy and safety of oral recombinant calcitonin: the oral calcitonin in postmenopausal osteoporosis (ORACAL) trial. Journal of Bone and Mineral Research, 2012, 27(8):1821-1829.

［3］吳家虎 , 金生琳 , 胡一橋 .降鈣素給藥系統的研究進展 .中國新藥雜志 , 2004, 13(10):878-882.

［4］ Karsdal MA, Byrjalsen I, Henriksen K, et al. Investigations of interand intraindividual relationships between exposure to oral salmon calcitonin and a surrogate marker of pharmacodynamic efficacy. European Journal of Clinical Pharmacology, 2010, 66(1):29-37.

［5］ Karsdal MA, Byrjalsen I, Riis BJ, et al. Optimizing bioavailability of oral administration of small peptides through pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters: the effect of water and timing of meal intake on oral delivery of Salmon Calcitonin. BMC Clinical Pharmacology, 2008, 8(1):5.

［6］ Karsdal MA, Henriksen K, Bay-Jensen AC, et al. Lessons learned from the development of oral calcitonin: the first tablet formulation of a protein in phase III clinical trials. Journal of Clinical Pharmacology, 2011, 51(4):460-471.

2014-04-21］

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