我國中藥臨床試驗GCP實施現狀和監管建議

張珂良，賈 娜，汪 麗，胡春麗，陳福軍

（遼寧省食品藥品監督管理局技術審評中心，遼寧 沈陽 110003）

中藥臨床試驗目前是參照化學合成藥的臨床試驗方法來實施，同時也必須要考慮中藥的特點。國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心組織遼寧、湖北、貴州、河北、山東、江蘇6個省的藥品審評、認證檢查機構，對轄區內中藥臨床試驗實施情況進行了調研。筆者所在的研究小組在大量調研信息和數據的基礎上，總結現狀并深入分析目前存在的問題，以掌握目前中藥臨床試驗的實施情況，推動我國中藥新藥研究工作，為今后加強監管和開展相關的監督檢查提供依據。

1 調研過程

此次調研范圍包括申辦者、臨床試驗機構和合同研究組織(CRO)公司。設計了從南到北、從東到西的十字交叉型的具有地域代表性省份調研，代表了經濟發達與經濟欠發達省份、東部沿海省份和西部內陸省份等全國范圍內的地域。課題調研對象選取了各調研參加單位轄區內2008年至2011年曾進行中藥臨床試驗及曾進行中藥臨床試驗備案的部分單位（申辦者），以及為轄區內中藥臨床試驗研究提供過相關服務的部分CRO公司，各調研參加單位轄區內獲得中藥臨床《藥品臨床研究管理規范》（GCP）證書的藥物臨床試驗機構。

2 調研方法與結果

本次調研主要分問卷調查、訪談與實地調研兩部分。調查問卷主要包括調研對象的基本情況、進行中藥臨床試驗的基本情況和對中藥臨床試驗的意見及建議等3個部分內容。為彌補問卷不能全面覆蓋所有問題的不足，同時為深入了解中藥臨床試驗的實際情況和調研對象的主觀意見和想法，課題組設計了以中藥臨床試驗存在問題及建議為主線的訪談提綱，選取部分申辦者、臨床試驗機構的相關負責人進行了深入訪談，收集了大量的實際情況、意見和建議。

調研結果顯示，申辦者和臨床試驗機構均認為，試驗費用低，中藥臨床療效評價未能充分體現中醫藥的優勢和特點、中醫證候診斷標準化和規范化、中醫證候辨證的量化標準、證候療效評價方法的完善、臨床試驗數據管理的真實性和規范性的監管，CRO公司良莠不齊，中藥臨床試驗過程的規范性等，是中藥臨床試驗目前面臨的突出問題，尤其是中藥臨床研究的質量水平較低、診斷和療效評價標準不為接受，長期以來一直是困擾中醫藥發展的重要障礙，成為制約我國中藥發展的主要因素。申辦者、臨床試驗機構和CRO公司三方都一致提出，應制訂符合實際的中藥臨床研究技術指導原則和技術標準，建立能夠體現中醫藥優勢和特色療效的臨床評價體系。

3 中藥臨床試驗規范歷程

1985年以前，我國的藥品注冊由各省、直轄市、自治區直接負責審批，其中中藥注冊絕大多數并無臨床研究技術要求，多數上市的中成藥并無臨床試驗研究，而是根據處方組成、文獻古籍記載及當時的臨床應用經驗來確定其功能主治或適應證。1985年以后，衛生部根據我國《藥品管理法》制定、頒布了《新藥審批辦法》，新藥的管理開始由國家衛生部統一管理，使我國的新藥注冊管理、開發步入法治化與科學化軌道。在新藥注冊的技術要求上，借鑒國外化學藥物注冊的臨床技術要求，提出了新藥臨床研究的基本要求，為中藥臨床研究的規范化奠定了基礎。到1992年，根據《新藥管理辦法》關于中藥新藥的補充規定，參照化學藥物臨床研究的技術要求，制定了中藥臨床研究的技術要求，對中藥新藥的臨床試驗提出了嚴格、具體、規范的要求，但其內容基本與化學藥品要求一致。

2003年，我國頒布了GCP，要求中藥的臨床研究也要參照執行。隨著醫學科學的不斷發展、中藥新藥臨床研究水平的不斷提高，中藥新藥的臨床療效評價基本上與化學藥品看齊，體現了新藥臨床研究的基本要素，包括隨機、對照、盲法等基本要求，我國的中藥臨床試驗逐漸與國際統一的技術要求接軌。

從對申辦者、臨床試驗機構、CRO公司的調查問卷和訪談情況來看，所有參與調研的對象都認為，自實行GCP以來，中藥臨床試驗在科學性、真實性、規范性等方面都取得了長足進展，在臨床試驗前的準備與必要條件、受試者的權益保護、試驗方案、研究者和申辦者的職責、記錄與報告、質量保證等GCP要素方面，已經和化學藥品的臨床試驗總體要求一致。這與實施GCP以前絕大多數中藥無臨床研究，以處方組成、文獻古籍記載及臨床應用經驗來確定其功能主治或適應證來看，中藥臨床試驗已逐漸步入了正軌，與GCP的國際技術要求接軌，并能按照GCP的要求開展試驗，保護受試者權益，對于提高我國中藥的研發水平，保證上市藥品的質量，提高中藥的療效，確保廣大患者的安全用藥及促進中醫藥走向世界都具有非常重要的意義。

但由于中藥是以植物藥為主，是我國特有的藥品形式，其臨床試驗與化學藥品的臨床試驗在技術要求上還存在很大不同，具有其自身的特點。這些特點決定了中藥臨床試驗在臨床評價和執行GCP方面，存在著一些突出問題。這些問題可歸納為兩大部分，一是中藥臨床試驗中的中藥臨床評價方法學、證候診斷標準的問題[1]，二是中藥臨床試驗在執行GCP中存在的問題。

4 現階段中藥臨床試驗存在的問題

4.1 中藥臨床評價體系和方法、證候診斷標準方面

4.1.1 中藥臨床評價的方法學不利于體現中醫藥的特點

隨著中藥新藥臨床研究的發展和進步，GCP和《中藥新藥臨床研究指導原則》的實施和推廣應用，中藥新藥的臨床研究方法和標準開始全面借鑒國際統一的化學藥的臨床研究方法和標準，兩者技術要求已經基本一致，除中藥以粗提物的特點在藥物代謝動力學、生物利用度等方面難以實施外，在隨機、對照、盲法等基本方法方面與化學藥要求一致。但由于現行的化學藥物臨床研究方法和標準基本上是針對創新藥物的，因此，對多數根據臨床經驗而開發的中藥新藥并不完全適用。在中醫臨床療效評價這一環節中，自覺或不自覺地照搬西醫生物醫學模式的療效評價方法和標準，缺少科學、系統地反映中藥治療特色及復合干預策略的療效評價方法和結局指標。完全套用現行化學創新藥物的臨床研究方法和標準，不利于中藥的評價，不能體現中醫藥的特點和優勢。因為化學藥物的特點主要是作用機制和作用靶點單一而清楚，其對應的療效評價標準容易確定，而中藥成分復雜，其作用機制往往并不清楚，且絕大多數為多靶點作用，完全照搬化學藥物臨床研究的技術評價標準往往不能很好地體現其作用。

4.1.2 缺少證候的診斷標準和療效評價方法及標準是難點

證候是中醫的一大特色，也是中醫藥治療疾病的重要特點。證候診斷的標準化是科學、客觀、系統評價中醫臨床療效的前提之一。中醫治療疾病以經驗為主，常缺乏客觀標準，因此，中醫證候的標準化一直是困擾中醫的難題之一。近幾十年來，中醫藥界進行了大量的探索和研究，包括從證的實質研究、臨床證候的流行病學調研、名老中醫臨床辨證經驗的總結，以國家規定標準的形式發布中醫行業疾病辨證標準等，但效果都不太理想，需要進一步探索和研究。從調研問卷和實地調研來看，申辦者最關注的是中藥臨床評價方法和證候診斷標準。因為申辦者在完成臨床試驗后申請藥品注冊，在臨床試驗中采用的評價方法和證候標準往往在注冊審評中不被認可或受到質疑，進而影響藥品的審批和上市。由于缺少臨床評價方法學和證候診斷標準，故CRO和臨床試驗機構在前期參與臨床試驗方案的制訂有困難，需要完善這方面的研究。

4.2 執行GCP的現狀和問題

4.2.1 中藥臨床試驗的主觀性影響有效性結果的判斷

中藥臨床研究技術標準參照了西醫的標準，逐漸形成了臨床研究的適應證必以西醫病癥為主，同時為了符合中藥的特點，加入一個中醫證候進行限定，形成了臨床研究必須是一個西醫疾病加一個中醫證候的固定模式。其中證候是中醫的特色，是在望、聞、問、切四診基礎上，根據中醫藥理論分析概括出疾病的基本病機和辨證證候。存在的問題有:1）中醫辨證基礎的四診主觀性過強，中藥臨床試驗證候診斷隨意性較大，中醫傳統的四診方法對人體信息的收集是直觀的，多數無法以精確的數據對信息加以量化，故常常對信息進行模擬或模糊分級，不同的人取得的四診意見可能不一樣；2）中藥新藥臨床試驗對疾病的有效性評價上大量采用量表，主觀量表的評價是中藥有效性的關鍵，但數據往往根據研究者或受試者自身感覺判定，且目前中醫量表基本上多為醫生評價量表，缺乏患者的自我評定；3）量表通常自行制訂，缺乏驗證，尺度無法統一，研究者評分時隨意性較大，很難做到客觀化。

4.2.2 證候的標準化和規范化問題突出

中藥新藥臨床試驗中，證方面的問題暴露比較突出，主要反映在:證的診斷標準不嚴格、不規范，難以定性、定量；證的量化簡單、隨意性較大，量化標準不合理，難以定量；臨床辨證因研究者經驗水平不同而結果各異，主觀性較大。

4.2.3 中藥的量效和療程探索難以確定

調研問卷顯示，多數調研對象認為應進行量效關系研究，至少應研究確立劑量－效應關系中最敏感的劑量范圍或最小起效劑量，為擬訂臨床用量提供較充足的劑量選擇依據。但在中藥臨床試驗中，由于中藥成分復雜，每個成分作用可能不同甚至相反，不同成分的作用閾劑量可能不同，在不同藥物劑量下表現出的總體作用復雜，難以確定中藥的量效關系。中藥在Ⅱ期臨床試驗期間通常只設置一個固定療程和一個固定劑量，缺乏對新藥的量－效探索和時－效探索。

4.2.4 合并用藥漏記或漏報

中藥多以整體調節的綜合效應為優勢，在臨床療效上呈現起效慢的特點，部分受試者為增加療效而服用起效快的化學藥品，在臨床試驗觀察(CRF)表或合并用藥記錄上漏記漏報，最終對中藥的療效產生影響。

4.2.5 試驗費用較低而不利于提高試驗質量

與化學藥臨床試驗，尤其是國際多中心臨床試驗相比，中藥臨床試驗的費用普遍較低，這與中藥企業本身實力不強有關。臨床試驗費用投入不高，一方面導致可供選擇的CRO服務和質量跟不上，另一方面導致試驗主要研究者(PI)的積極性不高，不愿意在臨床試驗上投入足夠的時間和精力，而且很多項目不愿承擔，最終必然導致臨床試驗的質量不高。長此以往，將逐步進入到臨床試驗費用低－中藥臨床試驗的質量不高－篩選出的中藥難以確保安全性和有效性－中藥的上市銷售難以擴大市場且利潤低－最終研發的投入低的惡性循環。

4.2.6 試驗依從性欠佳

依從性欠佳體現在受試者和主要研究者2個方面。未按時服藥或服藥量不夠，訪視超窗是中藥臨床試驗較常見的問題，這與中藥通常治療非急重疾病有關。對主要研究者和受試者的依從性不能及時進行評價，評價后不能及時記錄和錄入是研究中較常見的問題。因中藥臨床試驗藥效學很多采用主觀判斷和量表評價，不能及時地評價和記錄將對藥品的有效性產生影響。

4.2.7 對不良事件(AE)的關注還需進一步加強

受傳統認識的影響，認為中藥安全性高、不良反應少，忽視安全性和不良事件的研究、觀察、總結和評價。普遍的問題是不良事件漏記漏報和判斷不當，如對已經出現了安全性異常的受試者重視不夠，對出現的異常指標和病例未進行認真觀察、分析和處理，也未進行隨訪觀察和定期復查，不能解釋其形成原因。對安全性理化檢查的重視度不夠，對相關安全性信息審閱或記錄不及時，不能按要求對出現實驗室檢查異常的受試者進行復查，繼而影響對實驗室異常值與用藥因果關系的判斷。不重視Ⅰ期臨床的安全性觀察和研究，尤其是注射液，缺乏針對性觀察。對因為不良反應或其他因素退出臨床試驗的受試者，因退出試驗或剔除而未對可能出現的安全性問題做進一步的追蹤隨訪觀察和復查等研究。

4.2.8 CRO及其從業人員的規范性有待加強

申辦者和臨床試驗機構對CRO的意見較為強烈，提出的問題有:CRO缺乏行業規范，且公司數量多，存在低價競爭和無序競爭，價格競爭拉低了服務質量，進而影響了試驗結果；CRO無準入門檻，也無相應資質要求，不同的CRO的資質和能力難以判斷，難以選出真正符合項目要求的CRO；部分CRO監察員專業水平不高、責任心不強，且數量少、任務重，無法保證監察的次數和質量，不能很好地履行監察職責，常常不能及時發現問題，或發現了問題也不能及時得到反饋和解決，進而影響臨床試驗的實施質量；CRO從業人員流動性較大，監察員更換頻繁，相互間缺乏完善的工作交接，直接影響了臨床試驗項目的實施和質量保證。

4.2.9 CRO的內部管理體系和外部監管不完善

目前，我國臨床研究CRO行業未設準入制度，且對這類公司資金的要求不高，門檻相對較低，因此近年來公司數量迅速增加。部分企業一是自身軟硬件投入不高，內部缺少良好的質量管理體系建設，行業服務質量參差不齊；二是大量不規范的CRO以低價惡性競爭，一味的壓縮成本和時間，造成了流水線、應付式的業務操作，導致行業的整體服務水平和質量出現下滑，進一步限制了CRO行業的發展；三是CRO業內人才數量少、素質較低、流動性大的問題仍舊嚴峻，從業人員的現狀直接造成我國目前CRO行業整體專業水平不高，在臨床試驗方案的設計、研究機構的選擇和溝通協調、試驗過程的監查、數據管理等不能很好地履行職責，最終影響臨床試驗項目的實施和質量。目前，政府監管部門尚未明確將CRO納入監管體系，對專業人員的違規行為缺乏通報和懲罰措施，使得嚴重犯規者毫無顧忌。

4.2.10 數據管理和統計工作缺乏監管

臨床試驗的病例數據采集完成后，試驗數據從臨床機構轉交申辦者或CRO，然后再轉交到數據統計單位，使數據得不到及時的查疑核對和鎖定。申辦者與CRO在統計結束后也很少給臨床試驗機構進行數據反饋，進一步造成臨床機構與統計單位之間數據管理上的脫節。目前，大量的臨床試驗統計工作實際由各個大學或醫院的數理統計或科研人員兼職承擔，并非醫學統計專業人員。而藥物臨床試驗的數據處理和統計具有很強的專業特殊性和嚴謹性，數據處理、統計方法的選擇、統計結果及對結果闡釋上的偏差，最終影響到對藥物有效性和安全性的綜合評價。目前，無論是CRO監察還是監管部門的檢查，對數據管理及統計工作都還涉足不深或尚未開展，更缺少對這些單位資質、能力和規范性的審查。

5 對改進中藥臨床試驗監管的建議

申辦者、中藥臨床試驗機構、CRO一致要求建立和完善中藥臨床療效評價體系和證候診斷標準。雖然這兩部分內容不屬于中藥臨床試驗GCP監管范圍，但完善的、有標準的中藥臨床試驗療效評價體系和證候診斷標準有利于中藥臨床試驗的監管，建議國家有關部門關注此問題。

建立能體現中醫藥優勢和特點并能被國際社會所接受的臨床療效評價體系:實踐證明，在中醫臨床療效評價中，采用西醫生物醫學模式的療效評價方法和標準，缺少科學、系統地反映中藥治療特色及復合干預策略的療效評價方法和結局指標。不僅嚴重影響了中藥新產品的質量和水平及其可信度，也無法有效地將可能存在的臨床療效優勢客觀地顯現出來。可以說，中醫藥臨床研究的質量和水平較低、診斷和療效評價標準不被接受已成為制約我國中藥產業持續發展和中藥以治療藥物的身份進入國際市場的“瓶頸”之一。因此，建立中醫臨床療效系統評價體系，科學、客觀、系統地開展中醫臨床療效的評價具有十分重要的意義。

加強中醫證候診斷標準和證候療效評價方法和標準的研究:證候診斷的標準化是科學、客觀、系統評價中醫臨床療效的前提之一，必須具備準確性和可靠性的特點。近年來，中醫藥界在證候診斷的標準化、規范化方面做了大量工作，并取得一定的進展。但由于這一工作的難度和研究方法學上的不盡成熟，還有許多問題尚待解決。有必要在原有基礎上制訂和完善證候診斷標準，開展中醫證候臨床療效評價方法和標準的研究，并加強推廣工作，不僅對提高臨床療效有重要意義，更有助于國際醫學界認識和接受，將大大地推動中醫藥走向世界。

對CRO應實行備案制度，規范CRO人員及管理:目前，國內CRO行業門檻低，沒有監管，以至于行業魚龍混雜，甚至全國有多少CRO都沒有準確數據，為了一兩個項目，臨時成立一兩個人的皮包公司也屢見不鮮，人員流動頻繁，缺少規范的管理制度和質量體系。這不僅增加了臨床試驗第三方監管的質量風險，造成政府監管決策難度，給醫院管理也造成一定混亂。國家局正在計劃制訂和實施《藥物臨床前研究實驗室管理規范》，對藥物臨床前研究進行規范，建議將CRO納入管理規范中，同時，應對這個行業設定基本的準入門檻，進行登記備案制度，以便規范CRO人員及管理制度，規范行業的發展，提高臨床試驗的第三方監管質量。

擴大現場檢查范圍，將申辦者、數據管理和統計單位納入監管范圍:申辦者的臨床試驗監察及質量保證體系、實施臨床研究的專業水平與能力及CRO的臨床專業水平是影響臨床試驗質量的重要因素，并且數據管理和統計單位等關鍵環節能影響到對藥物有效性和安全性的綜合評價，而目前GCP監管只對臨床試驗機構檢查，可以說藥物臨床試驗我國僅進行了試驗過程的監管，沒有覆蓋到臨床試驗數據及結果的監管。因此，加強現場檢查力度，將檢查范圍擴大到申辦者、CRO、數據管理和統計單位應是未來監管的發展方向。擴大檢查范圍，一方面可以發現弄虛作假等違規行為及其他影響臨床試驗質量的行為，另一方面，對申辦者、CRO、數據及統計單位也是促進、整改及提高的過程，促進其逐步重視自身專業水平和能力的提高，加強質量體系的建設，進而促進行業健康發展及臨床試驗質量的提高。

建立電子信息化監管平臺，從“終點監管”向“過程監管”的動態監管模式發展:目前的注冊核查和GCP資格認證檢查都屬于“終點監管”的事后管理模式，在項目完成后進行檢查，難以發現過程中的不規范行為。目前全國很多臨床試驗機構已經拿到了國家重大創新的GCP平臺項目資金，正在計劃建設信息管理系統來統一管理臨床試驗項目和試驗數據。建立信息化實時動態監管系統，將信息監管系統與醫院的電子病歷信息系統聯網，推行電子CRF。從受試者篩選開始，實時記錄入組、試驗檢查、訪視、隨訪等試驗進程信息，能有效地解決依從性欠佳、不及時評價和記錄、合并用藥漏報漏記等過程中的不規范問題，有利于日常的動態監管，并可以和資格認證檢查和注冊核查結合起來，提高監管效率，保證監管質量。

加強有關中藥臨床試驗的交流和培訓，制訂相關指導原則:在調研中申辦者、臨床試驗機構普遍反映愿意做好中藥臨床試驗，但缺少有關的經驗和知識。目前普遍的情況是申辦者臨床研究能力較低，CRO從業人員在惡性競爭環境下素質不斷下滑，僅靠申辦者、CRO和臨床試驗機構的自我培訓難以提高。加強交流和培訓，可以組織全國各地分片區開展相關的培訓和交流，不僅注重法規及規范方面的內容，也要加強中藥臨床試驗技術的內容。可以請中藥臨床試驗開展得較好的單位介紹經驗并推廣，如對證候診斷標準可進行一致性的培訓、考核、模擬評分等，培訓合格后方可進行臨床試驗；或對證候進行雙贏評價，由2人進行證候診斷評價后取平均值等。

申辦者和臨床試驗機構還反映，GCP是一個大的原則框架，在實際工作中遇到很多具體問題沒有解釋，尤其是針對中藥臨床試驗與化學藥臨床試驗不同的特點，建立中藥臨床試驗的GCP相關細則可以更好的解決實際問題。

參考文獻:

[1]馬鳳余，姚為久，彭代銀.試論我國實施中藥GCP存在的問題及對策[J].中國藥事，2005，19（9）:515 －516.