阿霉素磁靶向藥物制劑研究進展

李 勃，肖 引，劉 凱

（武警陜西省總隊醫院藥劑科，陜西 西安 710054）

磁性靶向給藥系統（magnetic targeting drug delivery system，MTDDS）是近年來國內外研究較多的一種新型靶向給藥系統。納米磁靶向藥物載體是靶向治療的一種載體形式，粒徑在1～1000nm之間，磁性藥物微球是新型的第4代靶向給藥系統，將藥物與磁性物質通過適當的載體制成穩定體系，在足夠強的外磁場作用下，使藥物在體內定向移動、定位濃集并釋放，從而集中在病變部位發揮療效，具有高效低毒的特點[1]。由于高分子材料降解特性的差異和不同的交聯程度，藥物將以緩釋控釋的方式從載體中釋放出來，從而在細胞或亞細胞水平上發揮藥理作用，同時減小藥物被機體內網狀內皮系統清除機會，提高治療效果。這些性能使其成為給藥系統研究的熱點和重點[2]。阿霉素是蒽環類抗腫瘤藥物，可抑制DNA和mRNA合成，抗瘤譜較廣，是細胞周期非特異性藥物，其心臟毒性、骨髓抑制等不良反應較明顯[3]。筆者現將阿霉素納米磁靶向藥物載體在腫瘤治療領域的研究進展綜述如下。

1 研究背景

磁性藥物靶向制劑的發展經歷了以下幾個階段:最早在20世紀70及80年代，多采用磁性白蛋白微球作為載體，微球直徑1 μm左右，是一種包裹有磁性顆粒和藥物的變性白蛋白復合體，其合成簡單、藥物攜帶率高、靶向性較好、便于保存，原本有希望應用于臨床，但后來大量試驗發現它可引起血栓樣血管栓塞，甚至引起實驗動物死亡；20世紀80年代末，免疫磁性脂質體成為新興的藥物載體，應用脂質體包裹磁性顆粒和藥物后，還在脂質體表面聯合上特異性抗體，進一步加強其靶向性；近年來，隨著納米科技和醫用高分子材料的研究進展，磁性納米粒作為靶向藥物載體成為研究的熱點。

納米粒作為抗腫瘤藥物的載體，主要通過改變藥物在體內的分布和藥物動力學特性，確保藥物對腫瘤的靶向性。磁性納米粒與高分子物質結合形成磁性高分子后，表現出良好的表面效應。當粒徑達到納米級時，磁性納米粒攜帶的藥物增加，同時納米粒可使腫瘤組織血管發生栓塞，阻斷腫瘤組織血供，一部分微粒還能進入腫瘤組織間隙，或被腫瘤細胞攝起，使化療藥物能在細胞或亞細胞水平釋放藥物，更好地發揮抗腫瘤作用。在外加磁場作用下快速運動和分離，可提高藥物療效[4－5]。

阿霉素微球在磁場作用下能夠向靶部位聚集，并在該部位進行藥物釋放，從而提高局部藥物濃度。磁性阿霉索微球采用靶向給藥系統提高了阿霉素的抗腫瘤療效和減少了全身藥物毒性作用[6 －8]。

2 研究進展

2.1 國外相關研究

1978年，Widder等[9－10]首先采用白蛋白作為載體材料，用加熱固化法制備了阿霉素白蛋白磁性微球，并對阿霉素白蛋白磁性微球做了較全面的研究，將其應用于大鼠進行毒理性實驗和靶向性研究。結果表明，這種微球無明顯的急慢性毒性并具有良好的靶向性，小鼠靶部位阿霉素的含量明顯高于非靶部位。

1981年，Senyei等[11]將自制的磁性阿霉素微球應用于動物體內進行靶向性研究，結果表明，在給藥60 min后，磁性阿霉素微球在靶部位的藥物濃度比給予100倍劑量的游離藥物的靶部位的藥物濃度約高2倍，而且磁場作用時間對磁性阿霉素微球在體內分布也存在一定影響。

1989年，Gupta等[12]以鼠尾作材料，進行磁性白蛋白靶向性的研究，結果發現磁性白蛋白納米粒在靶向運輸所結合的藥物的效率主要受磁場的影響，而不單純受載體特征的影響。

1994年，德國的 Lubbe等[13]率先把磁性藥物靶向治療應用于臨床試驗，結果表明，患者對磁性靶向藥物的耐受性很好。治療過程中藥物的器官毒性并未增加，但當阿霉素的劑量大于50 mg/m2時會出現藥物相關毒性，如脫發等。

1997年，Eliana等[14]用戊二醛交聯技術合成了阿霉素明膠納米微球，該納米微球粒徑在100～200 nm，藥物負載率為42%。由于交聯技術使得部分阿霉素以共價鍵形式結合于明膠微球中，可能影響阿霉素的藥效，通過與空白微球的比較，得到微球中自由阿霉素的含量為8%，蛋白酶進一步分解后阿霉素的釋放率達到15%。

2012年，Lorena等[15]以阿霉素磁性納米粒為共復合物在此方面也做了相關性研究。有文獻報道，國外研究者應用逆相蒸發法制備磁性阿霉素脂質體治療倉鼠骨肉瘤。脂質體平均直徑為146 nm，在惡性腫瘤內植入磁場的引導下，靜脈注射磁性阿霉素脂質體后，惡性腫瘤內的阿霉素濃度比靜脈注射同劑量游離阿霉素高出4倍，而心臟、腎臟內的阿霉素濃度要比靜脈注射同劑量的游離阿霉素低。磁性阿霉素脂質體外加磁場組抑制腫瘤生長長達2周，組織學檢查發現腫瘤血管內大量磁粒積聚。該試驗表明磁性脂質體靶向治療可有效地控制實體瘤生長而無明顯不良反應。

2.2 國內相關研究

國內在這方面的研究較晚。1983年，陳騏等首次報道了載氟尿嘧啶藥物的明膠磁性微球的制作方法及動物試驗。1994年，吳傳斌等[16]用乳化法制備了阿霉素磁性明膠微球，結果表明攪拌速度從 1 400 r/min 增至 1 800 r/min，平均粒徑從 60 μm 減小至15 μm，分布變窄；溫度的作用與攪拌速度的作用相似；此外，提高表面活性劑用量，降低明膠濃度，也有利于制備粒徑小的微球。隨著鐵含量的增加和磁性微球粒徑增大，磁性微球的飽和磁化強度增大，磁響應性增強。1998年，張玉等將阿霉素與維拉帕米（VPM）制成復方磁性微球制劑以抑制阿霉素耐藥性的產生和降低其不良反應。2001年，張陽德等將阿霉素、人體血清白蛋白按一定比例混合，通過在棉籽油中超聲乳化，加熱變性，乙醚清洗等工藝，制備出粒徑為100～1 000 nm的阿霉素磁性白蛋白微球，并用熒光方法測定其阿霉素含量為57.5 μg/g。該微球具有磁性穩定、靶向性強、藥物包含率高、釋藥速率可控制的特點。2004年，沈海霞等以化學共沉淀法研究了磁性Fe3O4超細微粒的制備，并以此磁性超細微粒為核，阿霉素為模型藥物，乙烯吡咯烷酮為基質，通過乳液聚合方法制備了磁性高分子抗癌微球，并在正交實驗的基礎上，詳細考察了分散劑、交聯劑、引發劑、攪拌速度、反應溫度、反應時間等對制備磁性高分子微球的影響。結果表明，在 Fe3＋/Fe2＋比為 1.8 ∶1、pH 為 11、溫度在 70 ℃以上的條件下可制得單一的Fe3O4，而在微球的制備過程中，分散劑用量和攪拌速度是影響微球大小的關鍵因素。

3 磁靶向性影響因素

影響磁性藥物靶向性的因素有:磁性藥物本身性質，如載體粒徑大小、磁粉含量、化療藥物含量及穩定性、釋藥速率等；磁場性質，如磁場強度、磁場梯度、磁場類型和磁場作用時間等；腫瘤性質，如腫瘤局部的血管分布、通透性、腫瘤與磁場和給藥部位的距離等。

4 展望

磁性靶向藥物具有無毒、原料易得、外加磁場靶向效果好等優點，為腫瘤的靶向治療提供了一個新的途徑，尤其適用于距離體表較近的腫瘤，如乳腺癌、口腔頜面癌、食管癌等。磁性藥物靶向治療是近年來國內外發展的一種新的腫瘤治療方法。但體外磁場，包括磁場強度、磁場梯度及磁場使用時間和立體定位等因素對該給藥系統的靶向性影響較大，深層部位靶向性較差的問題尤為突出。增大微粒的粒徑可增強磁響應性，但會影響粒子在體內的運送、分布。目前，有5個方面的問題仍需解決:使用何種途徑藥物容易到達靶部位，同時能減少網狀內皮系統對藥物的清除，加強體內藥代動力學研究，優化釋藥性能，防止可能出現的突釋和滯釋現象；體內磁控靶向試驗，特別是血管網絡復雜的深部組織器官的磁場聚焦、立體定位、磁場強度、磁場梯度及其磁場最佳作用時間等問題還需研究解決；如何提高治療的有效性，防止磁性粒子在磁場作用下體內可能出現的聚集栓塞現象；研究不同藥用部位最佳磁性載藥微粒大小，或者是如何使治療方案不依賴于個體和腫瘤情況；如何降低生產成本、簡化生產步驟，同時又使治療變得簡單而易于推廣等等。盡管如此，阿霉素磁靶向制劑的諸多優點已展現出廣闊的應用前景。相信在不久的將來，隨著藥學研究的發展，可以預見磁性載體作為阿霉素緩控釋制劑的靶向載體將在臨床腫瘤治療中獲得非常廣泛的應用。

參考文獻:

[1]信 濤，趙玉瑩，徐玉清，等.阿霉素白蛋白磁性納米顆粒栓塞治療大鼠原發性肝癌的實驗研究[J].中國腫瘤臨床，2007，34（24）:1 422－1 427.

[2]石可瑜，李朝興，何炳林.磁導向阿霉素——羧甲基葡聚糖磁性毫微粒的研究[J].生物醫學工程學雜志，2000，17（1）:211.

[3]陳黎明.吡柔比星與阿霉素膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的療效及護理[J].中國藥業，2013，22（5）:99 －100.

[4]Widder KJ，Morino PA，Morris RM，et al.Selective targeting of magnetic albumin microspheres to the Yoshida Sarcoma:ultrastructural evaluation of microsphere disposition[J].Eur J Cancer Clin Oncol，1983，19:141 －l47.

[5]Gupta PK，Hung CT，Rao NS.Ultrastructural disposition of adriamycin －associated magnetic albumin microspheres in rats[J].J Pharm Sci，l989，78:290 － 294.

[6]林本蘭，沈曉冬，崔 升.正交設汁泫優化納米Fe3O4的合成工藝條件[J].云南大學學報:自然科學版，2005（27）3A:206 － 208.

[7]Fissell WH，Lou L，et al.Bioartificial kidney ameliorates gramnegative bacteria－induced septic shock jnuremic animals[J].J Am Soc Nephrol，2003，14（2）:454.

[8]Rodriguez－Wilhelm IP，Monies R.IL －8 and growth related oncogene—alpha in severe endotoxem in and the effect of a TNF－a/IL－1b inhibitor on these chemokines[J].Exp Mol Pathol，2002，73:220.

[9]Widder KJ，Senyei AE，Scarpelli DG，et al.Magnetic microshperes:A model system for site specific drug delivery in vivo[J].Proc Soc Exp Biol Med，1978，58:141 － 145.

[10]Widder KJ，Senyei AE，Ranney DF，et al.In vitro release of biologically active adriamycin by magnetically responsive albumin microspheres[J].Cancer Res，1980，40:3 512 － 3 517.

[11]Senyei AE，Reich SD，Goczy C，et al.In vivo kinetics of magnetically targeted low － dose doxorubicin[J].J Pharm Sci，1981，70（4）:389 －391.

[12]Gupta PK，Hung CT.Comparative disposition of adriamycin delivered via magnetic albumin microspheres in presence and absence of magnetic field in rats[J].Life Sci，1990，46（7）:471 － 479.

[13]Lubbe AS，Bergemann C，Huhut W，et al.Preclinical experiences with magnetic drug targeting:tolerance and efficacy[J].Cancer Res.，1996，56（20）:4 694 － 4 701.

[14]Eliana L，Maria AVI，Riccardo C，et al.Doxorubicin － loaded gelatin nanoparticles stabilized by glutaraldehyde:involvement of the drug in the cross－ linking process[J].Int J Pharm，1997，155（1）:75 －82.

[15]Lorena Tavanoa，Marco Vivacqua.Doxorubicin loaded magneto － niosomes fortargeted drug delivery[J].Colloids and Surfaces B:Biointerfaces 2012，10:803 － 807.

[16]吳傳斌，何素梅，高文偉.阿霉素磁性明膠微球的制備及特性研究[J].中國醫藥工業雜志，1994，25（2）:63 －66.