胃癌一級親屬的研究進展及篩查策略

孟欣穎 周長宏*

（青島市市立醫院（東區）干保二科，山東 青島 266071）

胃癌一級親屬的研究進展及篩查策略

孟欣穎 周長宏*

（青島市市立醫院（東區）干保二科，山東 青島 266071）

胃癌是常見的消化系統惡性腫瘤，胃癌一級親屬（FDR）是胃癌發生的危險因素。在胃癌的FDR中，癌前病變更為常見。在一些遺傳因素相關的胃癌中，如家族性胃癌或遺傳性腫瘤綜合征，胃癌的FDR還可能攜帶某些特定基因的突變以作為遺傳學標志。鑒于胃癌FDR具有遺傳易感性，因此對這部分人群進行篩查可能具有良好的費效比。前篩查方法主要包括幽門螺桿菌（HP）篩查、血清胃蛋白酶原（PG）檢測、胃鏡檢查以及家系調查和基因突變的檢測。本文就目前胃癌FDR的研究進展和常用篩查方法作一綜述。

胃癌；一級親屬；幽門螺桿菌；內鏡；胃蛋白酶原

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，位列全球最常見癌癥的第四位，每年大約有70萬人死于胃癌，占所有癌癥死亡人數的10%[1]。胃癌的發生存在地區和人種的差異，這種差異可能有遺傳或環境因素的參與。家族史是胃癌發生風險的獨立預測因素，胃癌的家族聚集現象既體現了遺傳易感性，也提示一些遺傳以外的因素作用，如暴露于共同的外部環境（幽門螺桿菌感染，吸煙，或共同的飲食習慣）。

1 一級親屬是胃癌發生的危險因素

有個一級親屬（FDR）患胃癌是公認的胃癌發生的危險因素，不同種族和地區這部分人群患癌相對風險度的比值比（OR）波動于2～10[2]。

伊朗Safaee等[3]研究發現，9.7%的胃癌患者和5.6%的健康查體者有胃癌家族史，這些患胃癌的風險將增加2倍。胃癌家族史，尤其是FDR患癌，增加了發生胃癌的風險。Wen等[4]分析了3131例胃癌患者的遺傳特征，有上消化道癌陽性家族史的患者發病年齡低于無家族史的，且同時共患消化道癌明顯高于陰性組。結果表明，在胃癌高發區遺傳因素將影響胃賁門腺癌的發病年齡和共患癌的數量。患胃癌的相對風險在有FDR患癌者中升高，但實際的患病風險存在種族和地區的差異，即患癌的風險與當地的基線胃癌發生率有關。這可能提示，在不同的國家和地區存在不同的易感基因位點。男性的胃癌罹患風險在加拿大和美國接近1%，但在日本多超過10%。在加拿大，有FDR患癌的男性，發生胃癌的相對風險為2.9，罹患風險約為3%。而在日本患者的家屬中，當相對風險為2.9時，其罹患風險將達到30%[5]。

2 FDR中癌前病變更為常見

腸化生和萎縮在FDR中更為常見。一項分析胃癌FDR中癌前病變發生率的研究[6]，發現FDR中HP的感染率為77.7%，對照組中為75.7%。慢性胃炎分別為90.4%和81.1%。從組織學角度看，7.4%的研究組有萎縮存在，而在對照組萎縮為1.7%，腸化生沒有明顯差異。不典型增生在FDR中為4%，對照組中僅為0.4%。Zullo等[7]指出，在德國，腸化生在FDR中的發生率為28.4%，相匹配的對照組為12.2%，在韓國分別為26.1%和12.9%，在英國分別為19%和11.7%，但在巴西的研究中并無差別。Rokkas等[8]進行一項薈萃分析，自155項研究中選取11項符合標準的研究，包含1500例胃癌患者的FDR，對照組為2638例。HP患病率，合并比值比為1.925，萎縮為2.2，腸化生為1.982。表明，FDR有較高的HP感染率、胃萎縮和腸化生的發生率，患胃癌的風險增加。

3 遺傳因素相關的胃癌

家族性胃癌（FGC）和遺傳性胃癌（HGC）經常用于描述胃癌的家族聚集現象，但二者確切的定義還不明確。有報道[9]認為，10%的胃癌病例呈家族聚集現象，1%～3%的胃癌病例具有明顯的遺傳特征，前者可稱為FGC，而后者應稱為HGC。如能獲得病理Lauren分型，FGC可進一步分為家族性腸型胃癌（FIGC）、家族性彌漫型胃癌（FDGC）以及遺傳性彌漫型胃癌（HDGC）。1999年國際遺傳性胃癌協作研究組制訂了HDGC的診斷標準[10]，包括：①一級或二級親屬中彌漫型胃癌患者數≥2例，其中至少有1例＜50歲；或②一級或二級親屬中彌漫型胃癌患者數≥3例，不論年齡大小。如先證者患有彌漫型胃癌，但不符合HDGC的診斷標準，即稱為FDGC。但新西蘭判定標準對HDGC的定義是專指具有鈣黏附蛋白基因（CDH1）種系突變的胃癌家系[11]。約40%的HDGC患者攜帶CDHl基因突變，這些攜帶者終生發生胃癌的概率為80%，女性還易患乳腺癌[12]。

4 胃癌FDR的篩查策略

4.1 胃癌的FDR應作為胃癌篩查的目標人群。目前，胃癌的高危人群是指具有癌前疾病和癌前病變的患者。如前述，FDR中癌前疾病以及癌前病變的發生率均高于普通人群，在一些遺傳因素主導的胃癌中，作為FDR更有著較高的遺傳易感性，因此，FDR應該作為胃癌篩查的對象之一。張常華等的研究顯示，FGC先證者患病的FDR中男性106例，明顯高于女性（44例），因此，先證者FDR中男性應視為高危人群[13]。

4.2 HP的篩查：在人群中篩查HP感染對于預防胃癌的發生具有良好的費效比。據測算，當根治HP感染能減少胃癌發生的有效率為50%時，在30～40歲的人群中進行一次性篩查HP感染并治療陽性者可減少16.6%的胃癌發生，并且在胃癌高發區可能獲益更大[14]。由此可見HP的篩查是預防胃癌的重要措施之一。

4.3 血清胃蛋白酶原檢測：胃蛋白酶原（PG）分為Ⅰ型和Ⅱ型，PGⅠ和PGⅡ均可由胃底和胃體主細胞和黏液頸細胞分泌，但PG Ⅱ還來自胃竇的幽門腺和十二指腸近端的Brunner腺。嚴重萎縮性胃炎以及伴腸化生、異型增生和胃癌時血清PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值降低。國內研究[15-16]指出，在國人中，血清PG檢測初篩胃癌的參考界值以PGⅠ≤70 ng/mL及PGⅠ/Ⅱ＜3為宜。以PGⅠ≤70 ng/mL及PGⅠ/Ⅱ＜3為界值，血清PG檢測篩查胃癌的敏感性和特異性分別為74.1%和84.9%。因此血清PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ可作為篩查胃癌高危人群的標志物，PG篩查結果陽性的個體應接受胃鏡檢查以排除胃癌。

4.4 胃鏡檢查：普通胃鏡檢查普及度高，技術要求相對較低，據朱黎明等[17]的統計，普通胃鏡診斷胃癌的假陰性率僅為0.6%，如加上活檢組織病理學檢查，準確率可達97.4%，敏感度為93.8%，特異性為99.6%。由于普通胃鏡的使用非常廣泛，因此，提高普通胃鏡的診斷水平對胃癌的篩查有意義。采用直接胃鏡篩查方案進行胃癌篩查時，技術人員對胃鏡檢查技術與方法的掌握及對早期病變的辨別將直接影響篩查效果。因此，在項目實施前進行統一培訓、嚴格執行技術操作規范是提高高級別上皮內瘤變及早期胃癌檢出率的關鍵[18]。除普通胃鏡外，尚有放大內鏡、染色內鏡、窄帶成像技術（NBI）[19-21]也用于胃早癌的篩查。

4.5 血清PG檢測聯合胃鏡檢查：袁媛等[22]在遼寧莊河地區采用血清PG檢測和胃鏡胃黏膜活檢的兩輪篩查法對年齡＞35歲、有胃病史或有胃癌家族史者進行了3次大規模人群篩查，共計篩查13078例。結果發現，以胃鏡檢查和胃黏膜活檢作為金標準，以PGⅠ/PGⅡ≤7為臨界值時，血清PG檢測篩查胃癌的靈敏度為64.3%，特異度為69.1%，成本效益比為1∶2.6。因此認為兩輪篩查法具有實用價值。

4.6 家族性胃癌：除HP檢測和內鏡檢查外，對于家族性胃癌，家系調查和遺傳性檢測成為重要的篩查手段。FGC先證者與散發胃癌患者在臨床病理特征和預后方面沒有顯著性差異，因此通過腫瘤臨床病理特征來發現FGC不可行，只有通過家系調查和家系分析才能發現FGC[13]。CDH1基因突變是篩查HDGC的主要遺傳標志物。目前發現CDH1基因的突變位點100多個，但還沒有一致的突變熱點。符合檢測CDH1突變的家系是：有2個FDR或二級親屬患胃癌，1個年齡低于50歲以及1個具有確診的彌漫型胃癌。48%符合這個標準的家系攜帶CDH1基因突變。基因的檢測可從16歲開始[22]。

綜上，胃癌患者的FDR是胃癌的易患人群，應通過詳細的詢問病史，必要時進行家系調查，加之使用目前可行的篩查方案對其進行篩查和隨訪，以達到早期發現胃癌、早期診治、可提高生存率和生存質量。

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R735.2

A

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