體外循環中高危風險出血患者多模式血液保護技術的研究進展

黃 欽 芶大明

（遵義醫學院附屬醫院麻醉科，貴州 遵義 563003）

體外循環中高危風險出血患者多模式血液保護技術的研究進展

黃 欽 芶大明

（遵義醫學院附屬醫院麻醉科，貴州 遵義 563003）

體外循環；輸血；術前高風險

隨著體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）的不斷發展，心臟外科手術量不斷遞增，血液制品的需求量也在不斷增加。一半左右的心臟外科手術患者需要輸血，年用血量達1500萬單位，并且我國用血量每年以10%遞增[1]，但是獻血人次每年基本保持不變，血液嚴重供需失衡。對于一個需要輸血的患者而言，輸入異體同種血可能出現一系列相關并發癥，如嚴重的輸血反應、免疫抑制作用而使腫瘤復發率增加等。盡管核酸技術的應用使得血液傳播性疾病的發生率大為降低，但直到現在SARS、瘧疾、Chagas病仍然無法監測[2]，同時在圍術期輸血給患者和社會增加了經濟負擔。

研究發現術前高風險出血患者與圍術期輸血增加有關，高風險出血患者是指：①高齡。②術前紅細胞壓積低（術前貧血或體型小）。③術前抗血小板或抗凝藥的使用。④二次手術或復雜的手術。⑤急診手術。⑥非心臟病并發癥（肝，腎功能不全等）。進行心臟手術四分之一的患者用去了80%的血液制品，術前高危出血患者應該接受所有可用的圍術期血液保護干預和限制抗血栓藥物的使用，可以有效的減少血液制品的輸入。CPB心臟手術的患者在圍術期有效的采用各種血液保護措施能有效的減少異體同源輸血，多模式的血液保護是指運用不同的藥物或聯合多種血液保護技術，最大程度，更加有效的保護和保存患者的血液，防止其丟失、破壞和傳染，針對每一個患者制定詳細血液保護計劃，充分利用現代醫學知識，保護好患者的血液，預防輸血性傳播疾病及并發癥，節約資源，提高患者生活質量及遠期預后成為我國乃至世界亟待解決的問題，現就體外循環中高危風險出血患者多模式的血液保護的研究進展作一綜述。

1 血液保護策略

術前血液保護方法：

1.1 促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）：鑒于貧血、拒接輸血的患者，術前提升紅細胞（red blood cell，RBC）的量是血液保護的有效措施之一。心臟手術前2～4周靜脈注射EPO開始應用較低劑量50～100 IU/kg，每周3次，同時給予鐵劑、維生素、葉酸。現研究證實手術當天給予EPO治療也可能降低輸血[3]。但是對腎功能不全患者長期應用可能導致血栓性心血管事件，對擬行冠脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）的不穩心絞痛患者也存在此風險。重組人EPO 可用于心臟手術前自儲血的患者任有爭議，必須權衡血栓性事件的潛在風險，特別是擬行CABG 的不穩心絞痛患者。

1.2 抗血小板藥：擬行CABG患者，無論是否使用體外循環，冠脈旁路移植術患者術前均應停用血小板P2Y12受體抑制劑，不可逆的血小板P2Y12受體抑制劑應停藥≥3 d[3]。沒有血栓的瓣膜病患者阿司匹林盡量停夠7 d，但是血栓的患者阿司匹林華可能持續到手術時。體外循環（CPB）患者圍術期中華法林可用維生素K拮抗，擇期手術患者最好停用氯吡格雷5 d。

1.3 術前自體獻血（preoperative autologous donation，PAD）：CPB患者在術前進行自體獻血能減少手術患者異體血的使用量[4]，PAD可使同種輸血量下降。擇期行心臟手術的患者預計在輕度至中度（250～1000 mL）失血，術前自體獻血有效的減少庫存血的輸入量，減少因異體輸血帶來的相關并發癥和減少患者的住院費用。適應證：成人體質量＞50 kg，兒童＞30 kg，貧血：HB＞105 g/L、HCT＞35.00%，清蛋白＞30；CPB患者術前無主動脈瓣重度關閉不全、嚴重的肝腎功能損壞，心力衰竭及全身感染的患者。術前自體獻血的患者，平均每周采集全血200 mL，最多可采4次。最后一次術前自體獻血最好在手術前3 d，自體血最多保存35 d。CPB患者擬行術前自體獻血的同時給予促紅細胞生成素（EPO）和鐵劑，增加患者的RBC的儲備量，有益CPB患者術前自體獻血。術前自體獻血對心臟手術患者十分安全，但對患有心絞痛的患者需慎用，在PAD之前必須向患者充分溝通，向患者和家屬交代PAD期間可能發生低血壓、心律失常和心絞痛等并發癥的發生，同時須嚴密監控，如有上述情況發生，必須馬上停止和給予相應的治療。術前自體獻血可能延長患者住院時間，增加住院費，給患者充分的交代是必須的。

1.4 其他：凝血功能異常的患者請血液科會診給予相應的治療，肝腎功能等不全的患者給予糾正重要器官的功能。

2 術中血液保護措施

2.1 止血藥物

2.1.1 抑肽酶：CPB患者術中使用止血藥已有一段歷史，抑肽酶止血藥是一個作用強的激肽釋放酶抑制劑，到目前為止抑肽酶的作用機制還未完全闡明。除了抑制接觸激活的凝血系統的凝血因子Ⅻ，抑肽酶揭示了強大的抗纖溶系統效應通過抑制血纖維蛋白酶，其在體外循環心臟手術中的關鍵作用是，抑制了血小板的激活通過抑制血小板蛋白酶激活受體[5]。然而，越來越多的研究發現，抑肽酶在心臟手術的廣泛應用中，增加了腎功能衰竭、心肌梗死、中風率和增加5年病死率，并啟動大討論這藥物的安全[6-8]。隨后的研究發現抑肽酶在圍術期使用中可能引起嚴重的過敏反應和類過敏反應，可能危及到患者的生命。

2.1.2 氨甲環酸和6-氨基乙酸：在外科手術中氨甲環酸是常用的止血藥，作用機制是：它是賴氨酸衍生物和類似物，通過阻斷纖溶酶原上的賴氨酸結合位點抑制纖維蛋白溶解發揮作用。CPB手術中有效的抑制纖維蛋白溶解，氨甲環酸濃度為10～20 mg/L，6-氨基乙酸130～260 mg/L[9-10]。氨甲環酸在心臟外科手術期間用于止血，20 min～12 h總量變化1～20 g。氨甲環酸在心臟手術中使用不超過最大總劑量（50～100 mg/kg），因為在心內直視手術中可能對老年人有潛在的神經毒性。氨甲環酸或6-氨基乙酸在使用的過程中可能誘發癲癇、中風、腎功能衰竭。

2.1.3 新藥：艾卡拉肽是一種有效和特殊的重組激肽酶的抑制劑，其重要作用接觸活化凝血系統和血管舒緩激肽系統。一個大的隨機、多中心Ⅱ期臨床試驗，CONSERVⅡ期試驗，評估艾卡拉肽在體外循環心臟手術中減少血液丟失。但是這試驗很快被終止。隨著此實驗停止，該公司宣布艾卡拉肽在心臟手術中的使用被終止。在止血藥中新研制的銅-2010是一種新型小分子蛋白酶抑制劑，具有抗纖維蛋白溶解和抗凝的作用，已經在體外研究和證明了銅-2010比抑肽酶有更的高親和力對血纖維蛋白，是氨甲環酸的10倍[11]。在CPB的臨床止血藥中銅-2010可能是一種新合成的血液保護劑，可能替代抑肽酶。

2.1.4 烏司他丁：烏司他丁在臨床中已廣泛使用，在CPB患者中它既可以止血有可以抗炎，烏司他丁止血和抗炎的其機制是：烏司他丁提純于人新鮮尿液，是一種新型蛋白酶抑制劑，對于CPB中導致的各種炎性介質的釋放和蛋白酶的釋放有明顯的抑制作用，保護了血小板的功能[12]；在心臟手術中烏司他丁可能抑制激肽釋放酶介導的絲氨酸蛋白酶，烏司他丁通過抑制這些凝血的激活，減少CPB中凝血因子的消耗[13]，進而減少CPB患者的血液丟失和對組織、細胞的保護作用。研究發現在體外循環心臟手術中烏司他聯合激素的使用，可以減少CPB轉機中對紅細胞的損傷，穩定細胞膜，減輕紅細胞膜脂質過氧化反應，對CPB患者心內直視手術中的紅細胞有一定的保護作用，在體外循環轉機前將30單位烏司他丁用生理鹽水溶解并稀釋至20 mL，全身麻醉后經靜脈用微量泵10 min泵入10 mL，余10 mL加入預沖液中，能減少圍術期出血，具有立芷血相似的血液保護作用[14-15]。

2.1.5 注射用蛇毒血凝酶：來源于巴西腹蛇毒液中提取純化而來，有名立止血，其止血機制是：立止血主要成分是巴曲酶和凝血因子X激活物，巴曲酶通過促進纖維蛋白原降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，并以非共價鍵結合，聚合成纖維Ⅰ多聚體，又稱可溶性纖維蛋白，促進血管破損處血小板聚集，形成血栓而初步止血[16]。在止血藥中注射用蛇毒凝血酶有獨特的功能，不對凝血酶原的多少產生影響，因此在CPB患者的使用中不會產生血栓，可以有效的減少因使用止血藥而可能帶來的并發癥。有研究報道[17]注射1單位的注射用蛇毒凝血酶后20 min，可以有效的縮短健康正常成年人的出血時間1/2或1/3，這種止血作用可能保存2～3 d，只在出血的部位產生凝血，而在正常的血管內無凝血作用。

2.1.6 重組的Ⅶ因子激活物（Ⅶa）：在心臟手術后嚴重的凝血障礙可能導致頑固性出血和增加病死率和發病率。研究表明rFVIIa止血劑，是安全和有效的在減少術后頑固性出血，因此減少血液制品的輸入[18]。但是預防性的應用rFVIIa不能推存，因為顯著增加血栓栓塞事件和中風的風險。進一步的研究是必要的，以確定新止血劑rFVIIa的安全性和有效性，當作為頑固性出血治療的最后一招，的rFVIIa是的安全，但并不增加常規止血劑療效[19]。

2.1.7 去氨加壓素（DDAVP）：去氨加壓素是一種新藥，主要作用在增加血漿中凝血因子VIII的功能，對促凝防栓有很好的功效，和注射用蛇毒血凝酶一樣能減少血栓帶來的并發癥。有研究[20]報道去氨加壓素能預防冠狀動脈搭橋術的大出血，特別是在使用阿司匹林7 d內的或CPB轉機＞140 min的患者。但是在輸注DDAVP時應注意輸注速率，加強術中監測，避免引起低血壓。

2.2 自體血液保護的措施

2.2.1 急性等溶血液稀釋：針對一個術前血紅蛋白正常的患者，急性等溶血液稀釋，可能減少CPB后異體輸血。但是急性等溶血液稀釋的有效性在心臟手術中的使用仍然有爭議[21]。急性等溶血液稀釋大多是接受GABG的患者，將抽出患者自體700～800 mL）。這種方法可能使用于術前血紅蛋白（hemoglobin，HB）水平較高或者是體表面積大的患者。在中國瓣膜性心臟病的主要病因是風濕熱，很大一部分患者的體型及術前HB水平較低；先天性心臟病的患者大部分是體質比較瘦弱、體質量相對過輕、血量溶量不足的患者。在目前研究術前HB和較小體表面積的患者，能抽出的自體血液只有（270.85±63.34）mL。一些人也證明抽出的自體血5～8 mL/kg或400 mL血液在減少異體輸血意義不是太大[22]，因此。急性等溶血液稀釋不推存常規使用[20]。

2.2.2 CPB轉機中稀釋式自體輸血：CPB轉機前從靜脈引流管路快速采集已肝素化的血液，同時將體外循環預充液相應地經動脈插管注入體內，在此過程中一定要在術前給予補液，減少因CPB轉機中稀釋式自體輸血帶來的的并發癥等。CPB轉機前根據術前的血細胞壓積（hematocrit，HCT）、HB、患者的體質量等，計算出預沖液的量，CPB中可用的預沖液有膠體和晶體等，管路中的預充液轉流后與自身血混合后形成血液稀釋[23]。但是在目前的預沖液中使用丙酮酸鈉林格氏液報道甚少，芶等研究報道丙酮酸鈉對犬血在體外循環機內循環時能改善紅細胞能量代謝[24]，但這只是將丙酮酸鈉運用在動物體內，對人有無作用不得而知，可能在不久的將來丙酮酸鹽在體外循環作為預充液的實驗是目前研究的熱點和焦點。近年來的研究表明，丙酮酸鹽的功能和它自身的化學性質密不可分，丙酮酸屬a-酮酸，是三大營養物質的代謝樞紐，丙酮酸鹽是一種小分子化合物，可通過單羧酸轉運體自由進出細胞膜和線粒體膜，這是丙酮酸鹽對多器官和紅細胞保護的重要基礎，目前的研究證實丙酮酸鹽對心腦肝腎肺、腸和視網膜等有保護作用；并且有正性肌力，抗氧化應激，直接向細胞提供能量，調整細胞內的酸堿平衡，對抗細胞凋亡等功能[25-27]。丙酮酸鹽作為新型預充液可能在今后體外循環心臟手術中是有效的保護血液及器官的方法之一。血液的稀釋應和術中溫度相聯系，及時抽血查血氣，避免HCT＜18%，影響重要器官的氧供。CPB期間適當的血液稀釋對血液的有效成分有保護作用如紅細胞等，同時使血液黏稠度下降，利于微循環灌注和氧供，減少術后并發癥的發生；降低異體血液的使用量和減少患者的總體費用。同時抽出的血液未經破壞，給患者輸入能及時的改善養供和凝血功能。

2.2.3 術中血液回收（cell salvage，CS）：CS亦稱為術中回收式自身獻血，是一種比較有前途的血液保護方法，它通過血液回收裝置將術野失血回收，經過有效的處理后回輸患者。CPB患者在使用CS時可能有發生空氣栓塞的潛在性，而且嚴重分歧持續存在于腫瘤手術是否可以使用CS這一問題上。早期多項前瞻性研究和回顧性研究都已表明，此方法可以解決血源緊張及輸血帶來的危害。預計術中患者是高危出血者，常規使用血液回收機，使用CS應該在整個體外循環心臟手術過程中，而不僅僅是替代吸引器的一種工具。CS術有效的減少異體紅細胞的輸入，因為CS回收的主要有形成分是紅細胞，對凝血因子沒有作用，可能在使用CS術中增加新鮮冷凍血漿（fresh frozen plasm，FFP）的量。

2.2.4 自體血逆行預充（retrograde autologous priming，RAP）：RAP的患者在主動脈插管與主動脈管路連接后，開放連接管，在開始CPB轉機中一定要注意觀察患者的生命體征，使動脈管路中血液緩慢逆行返回，替代出等量的預充液體，放入提前準備好的備用袋中，在行自體血逆行預充（RAP）之前，必須做好一切的工作，待膜肺動脈路至主動脈插管處管路完全被血液充滿后，鉗夾主動脈路。上、下腔靜脈插管連接完畢，緩慢開放靜脈引流管阻斷鉗，用靜脈血緩慢的將靜脈管路中液體全部替換，同時在需要時用泵排出儲血器內多余的預充液，通過RAP可也減少血液稀釋預充液。李等研究報道[28]RAP在小兒CPB心臟手術中可減少預充液（35.55±69.87） mL，同時顯著減少患者異體輸血的比率。CPB中血液稀釋和非搏動性灌注，導致重要臟器的血流重新分布，部分臟器血流相對不足，處于相對缺血缺氧的低灌注狀態。RAP可以減輕CPB時血液稀釋度，有效的提高術中的HB及HCT，可以減少心臟的負擔和改善微循環灌注，RAP是減少圍術期輸血的一種可行性的方法。但是，在進行此操作時一定要關注患者的血壓，在CPB轉機前有效的擴容，充分的評估患者的術前情況，擬定一對一的麻醉和輸液治療方案，是減少RAP術帶來的并發癥的方法之一。主要在自體血液置換出部分預充液時，可能會出現一過性的血容量減少，導致血流動力血不穩。當平均動脈壓＜60 mm Hg時，可給與血管活性藥，當升壓藥控制不滿意，應適時停止RAP，維持血流動力學穩定。圍術期有效的給予患者必要的保護血液的方法是減少RAP術中可能帶來的血流動力學的波動，如術前給予促紅細胞生成素和鐵劑等。

2.2.5 CPB患者余機血回輸：CPB停機后及時的經主動脈向患者回輸氧合器余血，機器余血最好是通過離心血細胞回收機處理后輸入，能降低炎性細胞因子的濃度；同時能維持患者的血容量穩定和減少異體輸血量，是多模式血液保護方法之一。機器余血輸入能減少魚精蛋白拮抗肝素時因魚精蛋白引起的低血壓，使患者血流動力學穩定。CPB患者余機血回輸任然需魚精蛋白（5 mg/100 mL）中和。自體血中提取富血小板血漿術（platelet plasmapheresis，PP）PP技術的提出是基于CPB是心臟直視手術后PLT功能異常和數量減少的主要原因[29]。CPB轉機前應用Cell Saver 5型血細胞回收機，經右經內靜脈抽取血液，以60 mL/min的效率分離采集，依此可以采集到貧血小板（PLT）血漿、富血小板（PLT）血漿和血細胞[30]。研究報道術前分離PLT數量占全身PLT總量的20%～30%才有明顯的臨床作用[31,32]。這個操作在肝素化之前完成，所菜富PLT血漿有枸櫞酸鈉葡萄糖溶液抗凝，比率為9∶1[30]。但是整個PP過程一定維持血流動力血穩定，分離過程中缺失的血容量用相等容量的6%羥乙基淀粉補充。

2.2.6 CPB患者手術方法的改進：20世紀70年代左右在無血心臟手術方面都有出色的表現。但是在國內很多醫院還是任然以手術切口為胸骨正中切口，創面大、滲血多。有研究報道[33]采用小切口電視胸腔鏡輔助體外循環下進行二尖瓣置換可使63%的患者術后不輸血，因此手術的方式、術者操作的嫻熟程度、責任心、對血液保護知識的掌握，將可能影響患者術中失血量。并且在2011年《心臟手術血液保護指南》中，已經明確把微創心臟手術作為多模式血液保護的方法之一。外科醫師術中每一步操作，都應仔細輕柔和麻醉醫師、灌注師充分的溝通，減少術中不必要的延誤和意外性出血。改良的CPB灌注術微創體外循環（minimal cardiopulmonary bypass，MCPB），MCPB主要由離心泵和氧合器組成，連接MCPB管道較短，無靜脈回流室，MCPB管道多數有生物涂層，并在MCPB中配以靜脈排氣裝置和/或動脈微栓濾器，MCPB患者術野血液不直接吸引至循環[34]減少血液的污染。這些特點比其傳統CPB具有更好的生物相容性，接近于生理狀態，能在最大程度的減輕全身炎性反應，保護血液的有行成分和無形成分，并減少輸血，從而保護重要器官和組織功能。MCPB是體外循環心臟手術中多模式血液保護的方法之一，比傳統的CPB術比較更能減少血液稀釋帶來的凝血功能障礙、組織的缺血缺氧。但是MCPB裝置中沒有像傳統的CPB術那樣配有靜脈回流室，沒有去泡過程，在MCPB中可能增加氣體栓塞[35]；同時閉合的MCPB系統沒有像傳統的CPB術那樣配有靜脈回流室，增加了灌注醫師判斷和調節血管內容量的難度。CPB下心臟手術中常規應用改良超濾可以減少成人和小兒CPB心臟手術失血和輸血[3]。

3 輸血指征掌握

給CPB患者有效的節約用血，需要麻醉醫師、術者、灌注師對患者術前情況、手術方式等結合共同評估患者的輸血指針。CPB轉機中，適當的血液稀釋對血液中的有形成分有保護作用，但是HB＜60 g/L時則需要輸血以挽救生命。CPB患者是否需要輸血，輸多少、輸什么？需針對不同的患者給予不同的處理，中度低溫CPB下，當HB≤60 g/L時需輸用紅細胞，但對于存在腦缺血風險的患者，輸血指征可適當提高；多數患者HB＜70 g/L需要輸血。整個手術中應根據血氣變化、血常規、心電圖、年齡、體表面積、心功能及重要臟器的儲備功能，來綜合評估是否血要輸血，輸哪一種血制品。怎樣保證重要臟器的血供、氧供是我們管理患者的核心任務。

4 麻醉管理

在整個手術的麻醉管理中，首先針對每一個患者有不同的麻醉方案；在手術的不同時期應給與不同處理措施如（術前給予擴容、止血藥的使用）。整個手術中一定的麻醉深度，可以減少手術等刺激引起的血壓增高、切口的滲血。鄭等[36]研究報道在圍術期聯合使用急性非等容血液稀釋和控制性降壓在血液保護中節約用血是安全、可行的，同時效果明顯。

5 術 后

CPB患者術后及時診斷凝血功能異常，減少術后失血；掌握二次開胸腔指征，避免因拖延導致出血；嚴格掌握輸血指征；藥物治療貧血；術后給予有效的止血藥，引流袋血液太多，應分析原因；術中有效止血，減少二次手術，術后引流袋血液可以用CS處理后回輸給患者，但是避免血液的污染。

6 結 語

圍術期對高危CPB患者使用多模式血液保護策略，做好每一個細節，聯合應用各種技術保護和保存好血液，減少血液丟失和血液有形成分的破壞。在必須輸血的患者給予成分自體輸血，從而達到節約用血和減少輸血風險。將來的血液保護研究方向主要有：深化各種血液保護策略的研究，創造出更多更新的技術；針對不同的患者，圍術期采用多模式的血液保護方法，有效的保護和節約血液；開展前瞻性、隨機對照研究相關的安全閾值，如血液稀釋時對于不同患者的HCT及HB安全稀釋閾值等。

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1671-8194（2014）16-0083-04