增殖凋亡失衡與胃癌前病變的關(guān)系及中醫(yī)藥干預(yù)治療※

彭繼升 楊晉翔 安 靜 魏 玥

（北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京100029）

腫瘤的發(fā)生通常被認(rèn)為是由于細(xì)胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活，擾亂了正常的增生、分化的調(diào)控，并可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡異常，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［1］。胃黏膜憑借凋亡與增殖之間的平衡維持其完整性，研究認(rèn)為增殖和凋亡失衡與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)［2］。胃癌的發(fā)生是一個(gè)多步驟模式，經(jīng)典模式認(rèn)為其前期要經(jīng)歷慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生等胃癌前病變階段。

胃癌前病變與細(xì)胞增殖、凋亡

細(xì)胞凋亡是胃黏膜死亡的主要方式，細(xì)胞的凋亡易感性決定于多種凋亡相關(guān)基因及其表達(dá)產(chǎn)物相互作用，它們在基因水平或蛋白水平相互作用，形成一個(gè)非常復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)［3］。近年來研究較多的凋亡調(diào)控基因有：Bcl－2、Bax、Fas、FasL、c－myc及p53等。Bcl－2和Bax屬于同一家族的2個(gè)代表基因，Bcl－2可促進(jìn)細(xì)胞存活，抑制細(xì)胞死亡；而Bax反而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Fas、FasL具有促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞及胃癌細(xì)胞凋亡的作用。cmy－c是調(diào)控細(xì)胞周期主要基因，其過量表達(dá)時(shí)可產(chǎn)生死亡或增生兩種作用，具體產(chǎn)生何種作用取決于細(xì)胞接受的其他信號(hào)。p53基因是重要的細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡調(diào)控基因之一，參與維持細(xì)胞周期的正常進(jìn)行。在胃黏膜癌變過程中，存在著由癌基因激活和抑癌基因失活所致的細(xì)胞無限增殖的同時(shí)，還存在著凋亡抑制，因此聯(lián)合檢測細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)因子對揭示胃黏膜的變化規(guī)律具有重要意義。

近年來我國學(xué)者進(jìn)行了胃癌前病變黏膜細(xì)胞增殖、凋亡失衡的大量相關(guān)研究。陳海金等［4］研究大鼠胃黏膜萎縮過程中的組織學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)模型大鼠胃黏膜細(xì)胞處于高增殖狀態(tài)，抑癌基因p16蛋白表達(dá)低下，凋亡抑制基因Bcl－2蛋白高表達(dá)。李月娟等［5］發(fā)現(xiàn)胃炎組織中細(xì)胞凋亡的陽性率和陽性程度均大于胃癌組織；胃癌組織Bcl－2和p53的陽性率大于慢性萎縮性胃炎組織，與細(xì)胞凋亡在兩組織中的發(fā)生率呈相反趨勢。王仰坤等［6］對135例慢性萎縮性胃炎（CAG）和胃腺癌，觀察PANA、PCNA和Ki－67三種細(xì)胞增殖相關(guān)抗原的表達(dá)及其意義，發(fā)現(xiàn)3種抗原在CAG和腺癌中陽性表達(dá)的細(xì)胞數(shù)有不同，但均隨細(xì)胞增生程度增加而遞增，有顯著的相關(guān)性。張玲霞等［7］發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎中凋亡細(xì)胞指數(shù)顯著高于正常大鼠胃黏膜；免疫組化法檢測凋亡相關(guān)基因顯示，Bcl－2、Fas在熱鹽水灌胃所致的萎縮性胃炎中的表達(dá)率顯著高于正常胃黏膜；熱鹽水灌胃不同時(shí)間大鼠胃黏膜中Bcl－2、Fas蛋白表達(dá)率隨灌胃時(shí)間延長而逐漸增加［8］。姒健敏等［9］研究鼠CAG的病理變化和細(xì)胞增殖分子調(diào)控變化，發(fā)現(xiàn)鼠CAG胃黏膜氨基己糖和血清PGE2較正常組織顯著下降，CAG大鼠血清EGF水平較正常大鼠顯著升高。鼠CAG胃組織EGFR和C－erbB2陽性表達(dá)率分別為45%和70%，正常大鼠均無表達(dá)（P＜0.05）。正常大鼠p16蛋白表達(dá)率顯著高于模型大鼠，模型大鼠Bcl－2蛋白表達(dá)率為50%，高于正常大鼠的10%；認(rèn)為鼠CAG的發(fā)生與多種致病因素破壞胃黏膜屏障，胃黏膜細(xì)胞增殖和凋亡失衡有關(guān)。

Caspases蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)在細(xì)胞凋亡機(jī)制網(wǎng)絡(luò)中居中心地位。Caspase－3蛋白則是其核心之一，其失活或表達(dá)降低與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［10］。楊琳等［11］選取184例胃黏膜活檢和手術(shù)切除組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)Capsase－3蛋白在萎縮性胃炎、腸上皮化生和（或）輕中度不典型增生黏膜中表達(dá)上調(diào)，而在重度不典型增生及胃癌組織中表達(dá)下調(diào)，且這種變化與細(xì)胞凋亡呈顯著正相關(guān)。

Survivin基因是1997年發(fā)現(xiàn)的一種新的凋亡抑制基因，也是迄今為止發(fā)現(xiàn)功能最強(qiáng)的凋亡抑制因子。夏雪雁等［12］探討凋亡抑制基因Survivin和抑癌基因PTEN、p53以及增殖核抗原Ki－67在胃癌及癌前病變組織中的表達(dá)及其相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)Survivin、p53在異型增生中和胃癌組織中有陽性表達(dá)，且二者在重度異型增生與胃癌組織間均無顯著差異（P＞0.05）。研究結(jié)果認(rèn)為Survivin、PTEN、p53、Ki－67蛋白在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起協(xié)同作用。對其進(jìn)行聯(lián)合檢測有助于胃癌的早期診斷。

中醫(yī)藥干預(yù)研究

中醫(yī)認(rèn)為胃癌前病變的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾胃虛損、氣陰兩虛為主，標(biāo)實(shí)則有氣滯、血瘀、濕阻、熱毒蘊(yùn)結(jié)等，以化瘀、解毒、益氣法為基本治法的中藥方劑治療胃癌前病變?nèi)〉昧艘欢ǖ寞熜?。如潘華峰等［13］觀察健脾化瘀解毒中藥胃痞消（由黃芪、太子參、白術(shù)、丹參、白花蛇舌草等組成）對脾虛型慢性萎縮性胃炎癌前病變大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞的增殖周期分布及凋亡基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)胃痞消各劑量組可顯著增加胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡率，增加G0／G1期、減少S1期細(xì)胞分布，促進(jìn)p53表達(dá)，抑制Bcl－2表達(dá)，胃痞消高劑量組可顯著促進(jìn)Bax表達(dá)。陸為民等［14］應(yīng)用根據(jù)健脾益氣、活血消痞、標(biāo)本兼顧的原則制成的胃舒膠囊對192例萎縮性胃炎癌前病變患者進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果治療組臨床總有效率為91.4%，胃鏡有效率70.3%，對萎縮、腸上皮化生、異型增生的有效率分別為64.1%、66.4%、67.9%，并能降低其積分值。胃舒膠囊也能顯著降低AgNOR顆粒數(shù)、抑制PCNA的表達(dá)，與對照組比較差異有顯著性意義。消痞顆粒以益氣養(yǎng)陰、理氣散結(jié)、活血化瘀、清熱解毒為法，可降低胃癌癌前病變大鼠胃黏膜中的PCNA、Bcl－2表達(dá)、升高Bax表達(dá)。趙占考等［15］以“理氣和胃、滋陰益胃、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)”為治療原則，結(jié)合抑制幽門螺桿菌中藥實(shí)驗(yàn)的篩選結(jié)果，研制出胃萎Ⅰ號(hào)中藥沖劑，臨床觀察發(fā)現(xiàn)治療組（胃萎Ⅰ號(hào)）綜合療效優(yōu)于對照組（三九胃泰），治療組細(xì)胞增殖指數(shù)、PCNA和p53表達(dá)率分別從20.8%、78.05%、40.91% 下 降 至 6.5%、58.54%、13.64% （P＜0.05），對照組上述指標(biāo)無明顯變化。孫良華等［16］研究PCNA與CAG中醫(yī)證型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肝胃不和證PCNA的表達(dá)水平與脾胃虛弱證、脾虛氣滯證、胃陰不足證之間有顯著性差異（P＜0.01）。CAG以脾胃虛弱證和肝胃不和證居多，PCNA的高表達(dá)可能是肝胃不和證的診斷依據(jù)。張玉祿等［17］發(fā)現(xiàn)益氣活血法、活血化瘀法和理氣活血法對CAG癌前病變大鼠早期細(xì)胞凋亡均有抑制作用。杜群等［18］研究發(fā)現(xiàn)CAG大鼠的胃黏膜細(xì)胞核仁組成區(qū)相關(guān)AgNOR計(jì)數(shù)、PCNA指數(shù)及凋亡指數(shù)均明顯高于正常組；活血化瘀中藥預(yù)防和治療組對其均有明顯的抑制作用。王良靜等［19］對中藥云母促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞良性增殖、逆轉(zhuǎn)萎縮的作用進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)中云母組大鼠胃竇黏膜的炎癥指數(shù)明顯下降，黏膜腺體厚度和腺體數(shù)目顯著增加，云母組胃黏膜氨基已糖水平較模型組顯著升高、PCNA陽性表達(dá)高度較模型組大鼠顯著增加，血清EGF水平較模型組大鼠顯著增高。

中醫(yī)藥對于胃癌前病變，尤其是CAG的治療有著獨(dú)特的作用和優(yōu)勢，以往的研究多著重于臨床癥狀、病理形態(tài)等，近年來越來越多的研究開始從抑癌基因、增殖和凋亡失衡等方面進(jìn)行闡述其機(jī)制。但胃癌的發(fā)生是復(fù)雜的、多因素參與的，將來的研究應(yīng)進(jìn)一步深入，聯(lián)合檢測多種癌基因及抑癌基因。

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