甲基苯丙胺依賴相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的研究進(jìn)展

昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500

甲基苯丙胺依賴相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的研究進(jìn)展

何繁漪趙林波趙永娜*

昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500

目前，甲基苯丙胺的濫用呈上升趨勢(shì)，已成為21世紀(jì)最廣泛濫用的新型毒品。甲基苯丙胺的依賴機(jī)制涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，其中主要包括多巴胺、谷氨酸、γ—氨基丁酸、5-羥色胺乙酰膽堿遞質(zhì)等。文中對(duì)甲基苯丙胺依賴的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的研究進(jìn)展作一綜述。

甲基苯丙胺；多巴胺；谷氨酸；γ—氨基丁酸；5-羥色胺；乙酰膽堿

甲基苯丙胺( Methamphetamine, METH )俗稱“冰毒”，是一種具有精神活性的新型毒品，屬于苯丙胺類興奮劑，它具有藥物依賴性、中樞神經(jīng)興奮、致幻、食欲抑制、擬交感等藥理、毒理學(xué)特性，是聯(lián)合國(guó)精神藥品公約管制的精神活性物質(zhì)。METH濫用可能導(dǎo)致人體出現(xiàn)好動(dòng)、肌肉不自主收縮、震顫、血壓升高等癥狀以及興奮、焦慮、幻覺、認(rèn)知功能和精神活動(dòng)障礙，甚至死亡[1]，還可引起血腦屏障功能紊亂[2]。近年METH的濫用呈上升趨勢(shì)，云南由于特殊的地理位置METH濫用日趨嚴(yán)重。METH依賴屬于慢性腦病，其毒性主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與甲基苯丙胺的依賴形成相關(guān)，包括多巴胺、谷氨酸、γ—氨基丁酸、5-羥色胺、乙酰膽堿等遞質(zhì)系統(tǒng)。

1 多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)

多巴胺(Dopamine, DA)是腦內(nèi)重要的小分子神經(jīng)遞質(zhì)，成癮性藥物可激活腦內(nèi)的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，其中中腦—邊緣多巴胺系統(tǒng)(Mesolimbic dopamine system, MLDS)是其關(guān)鍵的神經(jīng)結(jié)構(gòu)[3]。

近年來(lái)研究表明，多巴胺受體(Dopamine receptor, DAR)1-4都與藥物依賴形成有一定關(guān)系，D1R和D2R均參與自我給藥行為，D2R介導(dǎo)興奮劑的增強(qiáng)效應(yīng)，而D1R則發(fā)揮允許作用。有學(xué)者認(rèn)為沖動(dòng)性行為會(huì)使人易于對(duì)成癮物質(zhì)形成依賴，而DAR則介導(dǎo)了沖動(dòng)行為的形成[4]。Sonntag等[5]人在病毒介導(dǎo)的D1R過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，D1R過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致更強(qiáng)的覓藥行為和更多的藥物攝取，同時(shí)還可以促使立即滿足而非延遲滿足的沖動(dòng)行為的發(fā)生。王曉峰等[6]通過(guò)損毀METH依賴大鼠的NAc觀察其對(duì)大鼠條件性位置偏愛(Conditioned place preference，CPP)和邊緣區(qū)D2R的影響，發(fā)現(xiàn)給予METH后大鼠CPP效應(yīng)增強(qiáng)，表明長(zhǎng)期給予腹腔注射METH誘發(fā)了大鼠的覓藥行為；另外原位雜交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)METH依賴模型大鼠邊緣區(qū)D2R陽(yáng)性細(xì)胞率顯著升高，NAc毀損組大鼠邊緣區(qū)D2R陽(yáng)性細(xì)胞率則顯著降低，提示NAc立體定向毀損可能是通過(guò)調(diào)整邊緣區(qū)內(nèi)D2R表達(dá)而改變了大鼠的藥物渴求效應(yīng)。孔晗等[7]研究發(fā)現(xiàn)，METH誘導(dǎo)下D3R敲除小鼠較野生型小鼠更易形成CPP效應(yīng), 提示多巴胺D3R對(duì)METH依賴形成和復(fù)吸具有抑制作用.。另外，G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(Regulators of G protein signaling, RGS)作為一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子也參與了藥物依賴的研究，它可失活Gα亞基并降低并降低G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)。Park等[8]研究結(jié)表明：下調(diào)紋狀體D1R的表達(dá)及上調(diào)RGS4mmRNA水平可減少M(fèi)ETH誘導(dǎo)μ-阿片受體敲除小鼠產(chǎn)生的刻板行為，推測(cè)μ-阿片受體系統(tǒng)通過(guò)D1R和RGS4參與了METH誘導(dǎo)的行為應(yīng)答。

DA除了可以作用于DAR外，還可與被多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(Dopamine transporter, DAT)重新攝入突觸前膜，以備再次利用。DAT是維系突觸前DA合成及儲(chǔ)存功能的關(guān)鍵因素，也是許多精神藥物的潛在作用靶點(diǎn)[9]。METH對(duì)DAT具有高親和力，能夠取代內(nèi)源性DA進(jìn)入多巴胺能神經(jīng)元，消耗囊泡內(nèi)儲(chǔ)存的DA，并通過(guò)DAT逆向轉(zhuǎn)運(yùn)DA，既能抑制DA的重?cái)z取又能促進(jìn)DA釋放。Hadlock[10]等人的研究表明METH不僅可引起DA的耗竭，且能引起DAT結(jié)構(gòu)的修飾，形成高分子復(fù)合物；進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，DAT復(fù)合物形成具有一定的部位選擇性, 其形成與DAT活性呈負(fù)相關(guān)，D2R介導(dǎo)了METH引起的DAT結(jié)構(gòu)和功能的改變。METH還能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)毒性，這與位于突觸前膜上的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體DAT和位于DA神經(jīng)元囊泡上的Ⅱ型單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體功能改變密切相關(guān)[11]。

近年來(lái)，研究者們針對(duì)METH依賴的治療對(duì)策進(jìn)行了積極探索，相繼發(fā)現(xiàn)一些較有前景的治療藥物。如DAR部分激動(dòng)劑阿立哌唑，DAR拮抗劑利培酮，DAT抑制劑安非他酮、右苯丙胺等。其中，安非他酮是一種有一定興奮性能的抗抑郁藥，其藥理作用在于抑制突觸間隙DA的重吸收，并能促進(jìn)DA的神經(jīng)傳遞，從而推測(cè)其可減輕依賴性藥物的戒斷癥狀[12-13]，Reichel等研究發(fā)現(xiàn)安非他酮可減少大鼠METH的自我給藥[14]。綜上所述，DAT在藥物依賴的不同階段發(fā)揮不同的作用，所以可以繼續(xù)以DAR和DAT為靶點(diǎn)進(jìn)行研究，尋找更為有效的治療藥物或方法。

2 谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)

谷氨酸(GlutaMETHte，Glu)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其與谷氨酸受體(GlutaMETHte receptor, GluR)相互作用而參與腦的很多重要功能調(diào)節(jié)。

Mark等[15]研究發(fā)現(xiàn)METH能誘導(dǎo)增加中腦腹側(cè)被蓋(Ventral tegmental area, VTA)谷氨酸能神經(jīng)元的活性，從而誘發(fā)NAc、前額葉皮層(Prefrontal cortex, PFC)DA的釋放。Wooters等[16]的研究表明，阻斷NMDA受體可增強(qiáng)METH的內(nèi)感受器刺激特性。近年來(lái)研究已證實(shí)，谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂與藥物依賴的形成和維持有關(guān)。Chesworth等[17]發(fā)現(xiàn)給予METH后的mGlu5敲除小鼠需要更強(qiáng)的滅活信號(hào)去滅活METH產(chǎn)生的效應(yīng)，且表現(xiàn)出了對(duì)于渴求恢復(fù)METH效應(yīng)的強(qiáng)烈傾向及條件性多動(dòng)癥，表明mGlu5在METH覓藥行為的滅活及重建中發(fā)揮重要作用。谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)還參與了METH誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性形成。Gass等[18]的研究表明mGluR5的內(nèi)源性激活能增強(qiáng)METH的神經(jīng)毒性作用，而mGluR5拮抗劑則具有神經(jīng)保護(hù)活性。因此，可預(yù)測(cè)mGluR5拮抗劑在治療藥物依賴造成的神經(jīng)毒性上有較好的研究?jī)r(jià)值。李成敏等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松能激活谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，使胞外谷氨酸水平降低，減少M(fèi)ETH的興奮性毒性，緩解其神經(jīng)損傷，這一發(fā)現(xiàn)也為神經(jīng)精神類疾病的新藥研發(fā)提供了一個(gè)新靶點(diǎn)。另外，RGS4也能GluR相互作用，共同參與藥物依賴的調(diào)節(jié)。Schwendt 等[20]通過(guò)讓RGS4過(guò)表達(dá)或使用mGluR5拮抗劑MTEP均減弱了由METH引起的ERK磷酸化水平，可防止METH覓藥行為的重建。但也有研究發(fā)現(xiàn)在METH誘導(dǎo)的行為敏化大鼠的紋狀體中，RGS4蛋白表達(dá)降低，同時(shí)伴隨著Gaq/11 and PLCβ1升高，而mGluR5的表達(dá)卻沒(méi)有發(fā)生改變[21]。

3 γ-氨基丁酸遞質(zhì)系統(tǒng)

γ—氨基丁酸(γ—aminobutiric acid，GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最重要的抑制性氨基酸，可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生普遍而強(qiáng)烈的抑制。

近年來(lái)研究認(rèn)為GABA遞質(zhì)系統(tǒng)參與了藥物依賴的形成。Bruummelte[22]等發(fā)現(xiàn)早期給予蒙古沙鼠METH處理能觸發(fā)PFC內(nèi)GABA能神經(jīng)元的重新分布，從而干擾PFC內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，引起PFC功能受損并影響行為活動(dòng)，如工作記憶和空間記憶等，提示可能與成癮記憶的形成有關(guān)。Voigt等[23]發(fā)現(xiàn)通過(guò)給予GABA刺激性受體GABAB變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以對(duì)抗METH損傷GABA能神經(jīng)元所致的大鼠CPP，并且可以改善METH誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙。Padgett等[24]的研究發(fā)現(xiàn)METH可引起慢抑制的突觸可塑性改變，這種突觸可塑性由GABAB受體及G蛋白門控內(nèi)向整流K+通道(GIRK)介導(dǎo)，該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在給予小鼠METH一天后VAT內(nèi)GABA神經(jīng)元上由突觸觸發(fā)的GABABR-GIRK電流明顯降低，由GABA神經(jīng)元終端GABABR介導(dǎo)的突觸前抑制作用被削弱，蛋白磷酸酶的抑制恢復(fù)了METH處理小鼠ATA內(nèi)GABA神經(jīng)元的GABABR-GIRK電流，由此推測(cè)METH導(dǎo)致了GABABR信號(hào)途徑損傷，這可能增加了中腦-邊緣系統(tǒng)內(nèi)GABA的傳遞。

4 5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)與特異性受體結(jié)合發(fā)揮生理功能。

5-HT對(duì)MLDS的調(diào)節(jié)可能是5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)參與藥物依賴形成的主要機(jī)制之一，國(guó)外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)5-HT3R激動(dòng)劑發(fā)現(xiàn)可提高該NAc區(qū)DA的含量，而5-HT3R拮抗劑則可抑制該區(qū)DA升高的電活動(dòng)[25]。5-TH胺攝取位點(diǎn)即5-TH羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(Serotonin transporter, SERT)位于神經(jīng)末梢突觸前膜，其功能是重?cái)z取突觸間隙的5-TH，直接影響突觸間隙5-TH的濃度，是5-TH信號(hào)終止的重要途徑。有研究表明，METH可干擾SERT的活性，DAT和SERT是METH的主要結(jié)合位點(diǎn)，在METH濫用中均發(fā)揮了重要的作用。已有很多研究證實(shí)，METH可引起認(rèn)知功能障礙，Reichel等[26]研究發(fā)現(xiàn)給予METH后，大鼠尋找物體的能力下降，表明發(fā)生記憶混亂，且其大腦海馬中的SERT表達(dá)降低，METH引起了SERT的功能改變，這可能是METH引起的記憶缺失發(fā)生的基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)學(xué)者王雪等[27]在對(duì)METH亞急性中毒大鼠進(jìn)行研究時(shí)也發(fā)現(xiàn)，METH中毒大鼠額葉皮質(zhì)、海馬、紋狀體的SERT信使RNA的表達(dá)均有一定程度降低，說(shuō)明METH對(duì)廣泛腦區(qū)的5-TH系統(tǒng)有明顯毒性。楊巍等[28]對(duì)METH依賴戒斷患者在住院期間出現(xiàn)的情緒障礙進(jìn)行臨床觀測(cè)發(fā)現(xiàn)，METH依賴戒斷者在脫癮一周后焦慮、抑郁等情緒障礙明顯，這些癥狀可能與體內(nèi)5-HT的水平有關(guān)，度洛西丁作是一種5-HT/NE再攝取抑制劑，對(duì)METH依賴戒斷者用度洛西丁進(jìn)行了6周系統(tǒng)的抗抑郁治療后，發(fā)現(xiàn)度洛西丁對(duì)METH依賴者戒斷后出現(xiàn)的抑郁、焦慮及軀體疼痛感都能起到很好的改善作用，提示度洛西丁有利于防止METH復(fù)吸。

5 乙酰膽堿遞質(zhì)系統(tǒng)

乙酰膽堿(Acety1choline，ACh)是存在于腦內(nèi)的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，在維持意識(shí)的清醒及學(xué)習(xí)記憶中作用最為突出[29]。

Taguchi等[30]通過(guò)腹腔注射單次給予大鼠METH時(shí)，發(fā)現(xiàn)紋狀體內(nèi)ACh釋放增多，當(dāng)METH給予劑量增加一倍時(shí)，紋狀體內(nèi)ACh 釋放升高也近乎一倍，表明METH引起的紋狀體ACh釋放增多，但可被DAR拮抗劑氟哌啶醇抑制，故推測(cè)，METH可以導(dǎo)致紋狀體內(nèi)ACh釋放水平呈劑量依賴性升高，且ACh的釋放與DA系統(tǒng)調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)。另外，METH還可以引起紋狀體內(nèi)Glu濃度升高[31]；紋狀體內(nèi)Glu濃度升高又可以激動(dòng)NMDA受體，使膽堿能神經(jīng)元釋放Ach[32]，由此說(shuō)明Glu遞質(zhì)系統(tǒng)也參與到了Ach釋放的調(diào)節(jié)過(guò)程中。另外研究也發(fā)現(xiàn)AChR參與了藥物依賴的形成。Lee等[33]通過(guò)在急性或重復(fù)給予鼠METH7天后，小鼠腦的額葉皮質(zhì)、海馬CA2區(qū)M1R mRNA表達(dá)升高，這可能與METH引起小鼠興奮性運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)，實(shí)驗(yàn)還推測(cè)M1R在METH誘導(dǎo)的精神神經(jīng)興奮效應(yīng)是通過(guò)改變小鼠大腦NAc內(nèi)DA的釋放而形成的。此外，Glick等[34]還發(fā)現(xiàn)，松果體韁一腳間核通路作為DA通路之外的另一獎(jiǎng)賞通路，能釋放ACh作用于GABA能神經(jīng)元上的AChR(α3β4)來(lái)激活突觸前膜的GABA神經(jīng)元，對(duì)DA的釋放產(chǎn)生去抑制作用，從而減少M(fèi)ETH依賴大鼠的次數(shù)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)18-MC能抑制METH依賴動(dòng)物的自我給藥行為，與nAChR結(jié)合可導(dǎo)致受體失敏，是一種潛在的α3β4 受體抑制劑，有望用于治療METH依賴。

6 小結(jié)與展望

在當(dāng)今社會(huì)，以METH為代表的新型毒品泛濫成災(zāi)，不僅濫用人數(shù)急劇增多，而且濫用人群更趨于低齡化和女性化，所以尋求治療METH依賴的方法迫在眉睫。METH依賴是一個(gè)涉及復(fù)雜機(jī)制的慢性疾病, 雖然其機(jī)制尚未完全闡明, 但是多年來(lái)的研究表明, METH依賴與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的各種遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)控異常有關(guān)，且各個(gè)遞質(zhì)系統(tǒng)間又存在著緊密的聯(lián)系，所以，進(jìn)一步探究它們他們之間的相互作用可為臨床針對(duì)更特異靶位治療METH依賴提供理論依據(jù), 也可為研發(fā)高效、特效的戒毒藥提供新的思路。

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Theprogressintherelatedneurotransmittersofmethamphetamineaddiction

HE Fan-yi,ZHAO Yong-na

Kunming medical university,Kunming 650500,China

Currently, The methamphetamine abuse is rising internationally, It has become a new type of the most widely abused drug in 21st century. The mechanism of methamphetamine-dependent addiction involves various neurotransmitter systems , including dopamine, serotonin, glutaMETHte, acetylcholine. In this paper, we reviewed the research progress of methamphetamine- dependent addiction related to the neurotransmitter systems in recent years.

methamphetamine ;dopamine; serotonin; glutaMETHte; acetylcholine

云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃聯(lián)合專項(xiàng)目(2012FB023)。

何繁漪，女，碩士在讀

趙永娜，女，教授，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)。E-matil：mszhaoyn@yahoo.com.cn

R992

A

1007-8517(2014)12-0023-03

2014.04.25)