不適當竇性心動過速研究進展

劉雯綜述，劉文玲審校

綜述

不適當竇性心動過速研究進展

劉雯綜述，劉文玲審校

不適當竇性心動過速（IST）是一種以靜息或活動時與生理需求不相符的心率增快為特征的臨床綜合征。個體表現具有高度異質性。除個別的報告外，認為IST的預后良好。目前IST的發病機制還未完全闡明，其致病機制是多因素的，包括自主神經平衡失調，竇房結功能異常。近年來，腎上腺素抗體升高也認為與IST的發病相關。IST的治療一直以來是臨床上的一個重要困境，目前治療主要針對其發病機制，包括心臟康復治療，藥物治療，消融治療。射頻消融的應用和適應癥是臨床上極具爭議性的話題。近年來，起搏電流（IF）電流阻斷劑伊伐布雷定的出現，為IST的治療帶來了新的希望。本文對目前不適當竇性心動過速的臨床特點，發病機制和治療等方面的研究進展進行相關綜述。

不適當竇性心動過速；發病機制；射頻消融；伊伐布雷定

不適當竇性心動過速（IST）又稱非陣發性慢性竇速，是以靜息或活動時與生理需求不相符的心率增快為特征的臨床綜合征。該綜合征于1979年被正式命名[1]。目前認為，它是由于自主神經紊亂或竇房結病變所引起的心率增快綜合征，且往往無器質性心臟病和其他導致竇性心動過速的繼發原因[2,3]。

1 臨床表現

IST患者往往起病隱匿，并持續數月或者數年。由于其起病比較隱匿，其病史往往鮮為人知。臨床癥狀個體差異大，輕重不一，從心悸、呼吸困難、頭暈，頭痛到暈厥，并往往伴有運動耐量的減少。患者癥狀的嚴重程度與心率之間往往無直接關系。IST患者常常伴有情感和精神問題，但其與IST本身的相關性并不明確[4]。

2 流行病學特征

IST過去被認為是罕見病，但近年來，隨著診斷技術和診療水平的提高，其報道發病率有所增加。其發病年齡相對較輕，多數年齡在20～45歲之間，平均年齡為（38±12）歲。中年患者人群中的患病率為1.16%，近年來兒童的相關報道亦居多。女性患者多于男性，大約90%為女性。很多患者伴有高血壓，有一定的家族遺傳傾向，但在人口學特征，心臟彩超等指標與正常人沒有差異。很多IST患者為衛生工作者，但原因不明[1,2,5-7]。

嚴重的IST患者長期竇性心動過速可能導致心律失常性心肌病和心衰，但這種報道極少。目前，對于IST患者的預后缺乏大樣本的長期的隨訪研究，但目前認為，除了心率增快而引起的持續癥狀，IST的患者總體預后良好，較少能引起心律失常性心肌病[7-9]。

3 診斷標準

不適當竇性心動過速的診斷主要依靠心電圖和電生理檢查，并需要排除其他的原因導致的竇性心動過速。一般來說，IST患者白天的靜息竇性心率超過100 bpm，24小時平均心率超過95 bpm，且不能用生理需求或常見的導致心率增加的疾病加以解釋。IST的診斷標準包括:①P波形態和心內電圖的激動順序與竇性心律相同；②心率在靜息或輕微活動情況下過度增快,出現持續性竇性心動過速(心率＞100次/min),心動過速(和癥狀)是非陣發性的；③心悸、近乎暈厥等癥狀明確與該心動過速有關；④排除繼發性原因(如甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤、身體調節功能減退等)[2,6,10]；⑤24 h Holter監測平均心率超過95次/min,白天靜息心率超過95次/min,由平臥位變為直立位時心率增快超過25～30次/min[11,12]；⑥采用平板運動的標準Bruce試驗,在最初90 s的低負荷下,心率超過130次/min[13]。

電生理檢查可排除竇房結折返和房性心動過速(簡稱房速)以協助確診IST。其電生理診斷標準為:①排除能被心房程序刺激誘發的心動過速,特別是起源于界嵴頭端附近或右上肺靜脈的房速；②當心動過速的頻率出現變化時[如靜脈應用阿托品或異丙腎上腺素(簡稱異丙腎)],伴有界嵴處最早激動部位的向上或向下移動；③證實心房激動順序為自上而下,最早激動點位于界嵴上方；④心動過速的開始和終止呈頻率逐漸加快或逐漸減慢的特點[2,3,14]。

IST的診斷為排他性診斷，應注意排除其他原因引起的心動過速，如生理性竇性心動過速，竇房結折返性心動過速及折返性房性心動過速，右心房自律性房性心動過速，直立性心動過速等。生理性竇性心動過速可表現為其生理需求相一致的心率增加，具有可以解釋的誘因（攝入咖啡因、焦慮等），誘因去除后其心率可恢復正常。竇房結折返性心動過速及折返性房性心動過速可經電生理刺激誘發和終止,故易于鑒別。右心房自律性房性心動過速與IST的鑒別比較困難，因為當其心房異位起搏點靠近竇房結時，其心電圖和竇性心律難于區分，而電生理檢查亦無特殊，部分學者認為IST患者中有一部分為房性心動過速的患者[15]。直立體位性心動過速（POTS）的臨床表現與不適當竇速存在重疊。然而POTS具有體位性。在POTS患者中，從仰臥位到直立位體位變化的10分鐘內，心率持續增加30 bpm以上或者心率超過120 bpm[16]。

4 發病機制

目前IST的發病機制尚不清楚。研究表明可能有多個因素參與了IST的發病。其機制可能是：①自主神經平衡失調： Bauernfeind等[1]的研究中應用普萘洛爾和阿托品分別用于IST患者和對照組，結果發現在IST患者的人群中，普萘洛爾降低心率的程度明顯高于正常人，而阿托品增快率的程度低于正常人，提示IST患者其交感神經功能亢進而副交感神經功能減退。Morillo 等[17]進一步驗證這個觀點，實驗中通過心率變異分析中低、高頻功率的比值(LF/HF)測得的交感神經平衡在正常范圍內，同時該研究提示IST患者的迷走反射是減弱的，β腎上腺素的敏感性是增高的；②竇房結功能異常：竇房結功能異常主要表現為在完全自主神經阻滯后竇房結的固有頻率明顯增加[17-19]。有研究發現在IST患者的竇房結病理標本中有脂褐質小泡的出現，這進一步支持了竇房結病變在IST發病中的作用[20]。③在IST的患者中外周血中發現腎上腺素抗體，這些抗體會導致環腺苷酸(cAMP)持續的增加，但目前對于自主抗體的作用并不是很清楚[21]。

不同患者的致病機制可能不同，IST的發病可能有多個因素的參與，不同因素的致病程度亦可能不同，這可能是導致IST患者在臨床表現，預后及對治療的反應性有所差異的重要原因。

5 臨床治療

由于IST的機制并未被完全闡明， IST的治療仍然是很大的挑戰，目前臨床上沒有任何一種治療能完全奏效。大部分患者一般癥狀較輕，不需要特殊治療或僅輔以運動訓練即可。部分患者癥狀重且不能耐受，針對這部分患者需要采取相應的治療措施。臨床上IST的主要的治療措施包括：藥物治療和消融治療。

6 藥物治療

癥狀較輕的患者，可采用藥物治療。藥物治療的主要目的在于控制癥狀和減慢心率。β-受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道受體阻滯劑（如維拉帕米和地爾硫 ）是臨床的一線用藥。必要時還可使用其他抗心律失常藥物(如胺碘酮、普羅帕酮)。這些藥物可以作用于竇房結，并降低其自律性,但有很大部分患者對藥物治療反應較差，且增加劑量往往也無效。另外，該類藥物可作用于心血管及其心血管以外的多個系統，在降低心率的同時，往往引起頭暈、四肢乏力、低血壓等不良反應[6]。

伊伐布雷定作為選擇性IF電流的阻滯劑，被認為是新的，較為安全的治療IST的藥物。過去，伊伐布雷定用于心絞痛患者止痛或用于冠心病病人冠脈重建后和心室收縮衰竭的病人以減慢心率。但近年陸續報道伊伐布雷定可用于治療IST[22]。病例報道表明耐受β受體阻滯劑的患者口服伊伐布雷定可以明顯的降低心率并提高IST患者的生活質量[23,24]。

竇房結的活動主要是在多種細胞電流的控制下，主要包括IKAch，IF，INaCa, IKR，L型的Ca離子通道。雖然竇房結的活動受自主神經的調控，交感神經和副交感神經的功能改變可以導致心率的異常，但IST患者其IF電流往往是異常激活的。伊伐布雷定可以有效的阻斷竇房結的IF電流，對竇房結的去極化過程有決定性的影響。且無論IST患者發病機制是由于竇房結病變或自主神經功能紊亂，均可有效的減慢心率。

在Leonardo Calò的研究中，對服用伊伐布雷定的患者的進行了3～6個月的隨訪研究中。研究發現伊伐布雷定可以有效的降低患者靜息和運動時患者的平均和最大心率，并提高患者的運動耐量，且伊伐布雷定的這種作用具有劑量依賴性。隨著劑量的增加，患者的癥狀得到改善，但心率達到穩態后并沒有繼續下降。伊伐布雷定的這種劑量效應可有效減少嚴重的竇性心動過緩等副作用。且伊伐布雷定對心臟收縮力，房室或室內傳導時間，血液的分布，糖、脂類代謝均沒有影響，是相對安全的用藥[23]。在Riccardo Cappato隨機，雙盲，前瞻性研究中進一步證實了該結論。伊伐布雷定可用于β受體阻滯劑和非二氫吡啶鈣通道阻滯劑耐受的患者，是較為安全，有效的藥物，可作為治療IST的二線用藥[24]。

7 消融治療

對于耐藥且癥狀嚴重的患者，可考慮消融治療，由于消融治療其長期療效不確定，且手術并發癥較多，它的應用在臨床上極有爭議[25,26]。目前針對消融治療沒有明確的適應癥。IST消融方法主要包括：①完全竇房結消融， ②竇房結改良術，③房室結消融加起搏器置入，④外科消融。消融的主要原理是對竇房結頭部節律點進行消融,可使竇房結激動點下移，以降低竇房結的自律性。消融治療因其并發癥較多，臨床應用并不普遍，常見的并發癥包括：膈神經損傷、心包炎、上腔靜脈綜合征、異位性房速和持續性交界性逸搏心律需要置入永久性心臟起搏器等。目前臨床上最常用的是竇房結改良術，其主要方法是針對電生理標測發作中的或異丙腎誘發的竇性心動過速的最早激動點并進行消融使基礎心率下降至90次/分以下,以及在異丙腎作用下竇性心率下降20%以上[2,3]。該手術相比于完全竇房結消融和房室結消融加起搏器置入術引起完全性竇房結阻滯的可能性小，并發癥少，相對安全。

早前一些研究認為消融有一定的價值。Lee 等[2]的研究中報道了4人行完全竇房結消融術，12人行竇房結改良術，術后最大心率和平均心率均明顯下降，行完全竇房結消融術后的患者均無復發，但有兩人發生長間歇而需要安裝永久性起搏器，1名患者發生異位房速。隨訪（7.1±1.7）個月后，行竇房結改良術的患者有兩人復發，其長期治愈率為83%，沒有患者發生明顯的心動過緩。研究認為竇房結改良術可以有較高的長期治愈率且引起完全性竇房結阻滯的可能性小。

然而，竇房結改良術治療IST的長期治愈率在各個報道中卻有所不同，波動較大。這與消融的方法，隨訪的時間密切相關。Man 等[3]報道了應用傳統的標測技術對29名IST患者進行射頻消融，其短期治愈率為76%，隨訪3個月后，其復發率為27%。Man 等[3]認為其治愈率低的原因可能是由于對于心房的最早起搏點不能準確的定位。

近年來，三維標測技術進一步提高了消融定位的準確性。在最近的研究中，對39例[35名女性，平均年齡（31±9）歲]三維標測消融后的IST患者進行了（32± 9）個月的隨訪。隨訪過程中，沒有人需要植入起搏器，有21%的患者復發但是再次消融后可治愈。作者認為三維標測可以指導和幫助消融[27]。

但是，由于其解剖和的生理學原因，對竇房結點起搏細胞進行消融到恰好能恢復竇房結正常功能的程度仍然有很大的困難，并有可能造成嚴重的損傷。目前，對于射頻消融治療IST的預后的隨訪研究仍然缺乏，其隨訪的樣本量少，隨訪時間短，其預后仍有待進一步的觀察。

目前的侵入性治療主要針對竇房結，對心房的最早激動點進行射頻消融，但在部分患者收效甚微。針對IST的一個可能機制，自主神經功能紊亂，可進行星狀神經節阻滯術或者心臟去神經術。根據相關病例報道，對于耐藥的患者通過星狀神經節阻滯術的方法干預可以有效的降低心率并在短期內隨訪內沒有復發，但長期療效仍需要進一步的隨訪[28]。對頻消融失敗的患者，心臟去神經術聯合射頻消融可有效降低心率[29]。

總之，目前IST的患病率有所上升，其發病機制尚不清楚，治療上也存在很大分歧，尤其是射頻消融，療效報道不一。因此，對于這種病人的消融治療應持審慎態度。

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2013-06-20）

（編輯：王寶茹）

100044 北京市，北京大學人民醫院 心內科

劉雯 碩士研究生 研究方向：心肌病 Email:liuwenbeijing1988@163.com 通訊作者：劉文玲Email:wlliu@21cn.com

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1000-3614（2014）01-0071-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.01.019