神經系統副腫瘤綜合征的臨床表現

陳 麗

(天津市天津醫院 神經內科，天津300210)

副腫瘤綜合征是指由全身性或系統性惡性腫瘤在患者體內未發生轉移的情況下即已引起的自身遠隔器官功能的病理變化，導致神經、消化、造血、內分泌、骨和關節，泌尿系統等發生病變。而在神經系統(包括中樞神經系統、周圍神經系統、神經肌肉接頭等)產生的病變，稱之為神經系統副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologicalsyndromes，PNS)。約1%的腫瘤患者出現過PNS，其中 50%以上為肺癌所致，其臨床表現多樣。最多見的是小細胞肺癌，神經癥狀可早于腫瘤癥狀，潛伏期可達數周、數月，甚至5年以上[1]。PNS可以在其他系統腫瘤出現臨床表現之前也可在出現之后，但其一般的臨床表現要較腫瘤本身更早，并更為嚴重，之后出現者比較容易診斷，而之前出現者則容易誤診、漏診，錯過了最佳的治療時機。比如肺癌的典型臨床癥狀是咳嗽、咯血、血痰等呼吸系統表現，大家都比較熟悉，容易診斷。但以肺外臨床表現為首發癥狀者少見，臨床上極易誤診或漏診。

PNS的發病范圍很廣泛，可導致不同的臨床表現。當發展到中樞神經系統可產生彌漫性灰質腦病、副腫瘤性斜視性眼陣攣、小腦變性疾病、邊緣系統腦炎和癌性脊髓病等，而當影響到周圍神經系統時可導致副腫瘤性感覺神經元病和副腫瘤性血管炎性周圍神經病等，其發展到神經肌肉接頭可導致癌性肌無力綜合征、癌性多發性肌炎和皮肌炎等。

1 副腫瘤綜合征的中樞神經系統損害

副腫瘤綜合征的中樞神經系統損害臨床表現根據不同部位分為大腦半球、邊緣葉、小腦、腦干以及脊髓等病變，其臨床表現各有特點。

1.1副腫瘤性小腦變性(paraneoplasticcerebellardegeneration，PCD)

這是一種最常見的PNS,發病年齡一般在60歲左右，原發性腫瘤以小細胞型肺癌最多見[2]，也常見于卵巢癌、乳腺癌和何杰金氏病等[3,4]。PCD一般累及小腦的蒲肯野氏細胞[5]，病理可見小腦灰質廣泛而嚴重的蒲肯野氏細胞脫失和膠質細胞增生、神經纖維脫髓鞘以及廣泛的血管周圍淋巴細胞浸潤。小腦變性根據發病的時間分為急性(3天)和亞急性(3天至3周)，并逐漸加重，多數表現為小腦性共濟失調(步態及肢體的共濟失調)，其中肢體的共濟性失調可以是對稱的也可以是不對稱的，大多患者伴有嚴重的構音障礙，約50%的患者有眼震和復視[6]，晚期可以有廣泛的腦脊髓損害癥狀。早期CT和MRI檢查大多正常，晚期行MRI檢查可有小腦萎縮。近幾年來對于疑似PCD的患者常常進行18F—FDG(18F一氟代脫氧葡萄糖) PET的檢查，主要是想發現隱匿的惡性腫瘤和客觀評價患者的臨床表現與腦功能異常之間的相關性，多數研究發現小腦呈低代謝狀態。血清及腦脊液檢測抗YO抗體陽性有意義[7,8]。因為約一半患者的小腦癥狀出現在腫瘤發現之前，所以診斷較為困難。但急性或亞急性起病，具有上述臨床癥狀，病情進展快且癥狀對稱、無顱內壓增高的表現、并排除小腦轉移瘤等小腦受損疾病后均應考慮PCD的可能。

1.2副腫瘤性邊緣系統腦炎(paraneoplasticlimbicencephalitis)

邊緣系統腦炎是PNS中較少見的一種，約50%的患者有小細胞肺癌，20%的患者有睪丸癌，8%的患者有乳腺癌。常常亞急性或隱襲起病，但進展較快。智能障礙為突出表現(癡呆、近記憶及定向力障礙為主)，往往伴有幻覺、行為異常和癲癇發作等。有的患者可檢測到抗-Hu抗體[9]、抗-CV抗體、amphiphysin抗體或抗-Ma2抗體[10]。頭MRI最突出的表現是雙顳葉內側T2高信號，皮質受累明顯，常常累及圍邊組織，T1可見到顳葉邊緣區低信號或萎縮[11]。國內有報道合并Lambert-Eaton綜合征或合并肌陣攣的病例[12]，也有同時合并Lambert-Eaton綜合征和周圍神經病的病例[13]。

1.3彌漫性灰質腦病(diffusedpolio-encephalopathy)

病理發現病變主要在大腦皮質，皮層灰質內可見凋亡的神經節細胞，在血管間隙還可見大量淋巴細胞浸潤。患者主要以進行性智能障礙為主，開始時患者出現近記憶力減退、情緒不穩、抑郁、焦慮、易激動等精神癥狀，接著癥狀呈進行性加重，逐漸發展成癡呆。病程為5個月到20個月，一般不超過2年。實驗室檢查發現患者腦脊液中細胞及蛋白的含量可輕度升高,細胞學檢查一般不能發現轉移的癌細胞。

1.4副腫瘤性斜視性眼陣攣(paraneoplasticopsoclonus)

本病較為罕見[14]，發病沒有明顯年齡特征，但小兒患者中有5%有神經母細胞瘤病史，且女童略多于男童。一般起病較急。成年各個年齡段均可發病，大多數亞急性起病，進展數周，也有病例呈急性起病或緩慢進展者。本病中的成年患者可患有多種惡性的原發腫瘤，其中肺癌最為常見，此外還有消化道腫瘤，泌尿系統腫瘤，生殖系統腫瘤等[15]。

大多數患者的病理改變為小腦的蒲肯野氏細胞彌漫性脫失，下橄欖核神經元脫失，也有的顯示小血管周圍炎性細胞浸潤，主要以單核細胞浸潤為主，多發生在小腦、腦干、軟腦膜等處。臨床表現為與注視方向無關的雙眼無節律地快速、沖動性和多向性的不規則異常眼球運動，且此癥狀不受閉眼或睡眠影響。而當意圖控制眼球活動或不動時，癥狀加重。斜視性眼陣攣可以副腫瘤綜合征的唯一癥狀，也可與小腦性構音障礙、共濟失調、肌陣攣、眩暈和腦實質病變一起發生。通常頭部CT影像正常， MRI掃描可見中腦或橋腦有異常信號。腦脊液常規及生化檢查可發現白細胞略增多，蛋白輕度增高。血清和腦脊液中通常可檢出抗-Yo抗體和抗-Ri抗體，抗-Ri抗體具有一定的特異性，非PNS斜視性眼陣攣患者一般不能測出抗-Ri抗體。應用促皮質激素(ACTH)或皮質激素以及切除原發腫瘤能使臨床癥狀好轉，約有一半以上的患者眼陣攣癥狀或其他癥狀消失。曾有報道自然緩解者，但十分罕見。對癥治療可用氯硝安定。

1.5副腫瘤性脊髓病

1.5.1 壞死性脊髓病(Necrotizing myelopathy)

肺癌患者最常見，此外在血液、生殖系統、泌尿系統腫瘤患者中亦可見。亞急性起病多見，可出現在腫瘤被發現前或治療后，患者一般以雙下肢乏力為首發癥狀，且左右不對稱，之后出現感覺異常、大小便失禁、甚至截癱等，慢慢的發展為完全性橫貫性脊髓損傷，感覺運動平面逐漸上行，甚至累及呼吸肌導致呼吸衰竭、死亡，但一般不伴疼痛發生。神經系統檢查發現受損的感覺平面多出現在胸段，四肢軟癱也較為常見。腦脊液檢查常發現單核細胞和蛋白增高[16]，血清或腦脊液檢測出抗Hu抗體陽性有意義[6]。脊髓造影或MRI檢查可見病變節段脊髓腫脹，病理檢查可見受損脊髓呈橫貫性大片壞死。

1.5.2 亞急性運動神經元病(Subacute Motor Neuronopathy)

本病起病較晚，多在40歲或50歲以后發病，一般進展緩慢病程較長，其病情進展與自身的腫瘤進展常常不一致，多伴發何杰金氏病或其他惡性淋巴瘤。臨床表現主要為亞急性進行性雙下肢無力，一般下肢受累較重，不伴疼痛，有患者可出現輕微的感覺異常。常出現在惡性腫瘤診斷之后，而且在腫瘤緩解期出現神經系統受損的癥狀。肌電圖表現為失神經電位，運動、感覺傳導速度基本正常[17]。腦脊液檢查可有輕度的蛋白-細胞分離，細胞數基本正常。本病的病理變化為脊髓前角細胞的脫失、退行性變，脊髓白質可見到成片狀的脫髓鞘改變，尤其脊髓的后索病變更加明顯，脊髓內一般無炎性反應。脊髓的側索基本無病變。

本病目前尚無特效治療。

2 癌性周圍神經病

2.1副腫瘤性感覺神經元病(paraneoplasticsensoryneuronopathy)

本病較為少見，最常見于肺癌的燕麥細胞癌，其次為何杰金氏病。發病年齡一般較大，多在50歲或60歲左右，女性較多見。亞急性起病，偶有急性起病，逐漸進展到高峰，此后趨于穩定。急性患者病情進展迅速，臨床表現類似格林巴利綜合癥[18]，以四肢遠端深感覺障礙為主，可出現感覺性共濟失調，伴四肢遠端劇痛及感覺異常，肌力多不受影響，如出現肌肉萎縮或肌無力多提示有脊髓受損。腱反射減弱或消失，無病理反射存在。

實驗室檢查[19]發現發病時運動神經傳導速度和肌電圖基本，但感覺神經電位波幅降低或消失。腦脊液中可有輕度淋巴細胞增高，蛋白含量增高，寡克隆帶陽性。血清及腦脊液中可以檢測出抗-Hu抗體，腦脊液中的滴度要較血清中高。患周圍神經病的患者如果在血液或腦脊液中檢測到抗-Hu抗體，則高度提示合并有燕麥細胞肺癌的存在。但是，合并淋巴瘤的患者體內并不存在抗-Hu抗體[20]。本病的病理改變主要是在脊髓的后根神經節內，有神經細胞的脫失、壞死和淋巴細胞及單核細胞的浸潤。

2.2副腫瘤性感覺運動神經病(paraneoplasticsensorimotorneuropathy)

此種較單純感覺性神經病多見，最常見于肺癌，其次為淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴性或粒性白血病。一般亞急性起病，個別病例起病較急，感覺與運動神經同時受累，類似急性感染性多發性神經根炎，也可波及呼吸肌及腦神經而出現呼吸肌麻痹和延髓麻痹。癥狀可出現在腫瘤發現之前數月或數年，也可出現在腫瘤之后。腦脊液檢查細胞數正常而蛋白含量增高。肌電圖檢查發見遠端肌肉為失神經電位支配而且伴有自發纖顫電位，運動單位減少，但是多相電位增加。病程發展較慢的患者，運動傳導速度可正常或輕度減慢，感覺傳導也受累，符合周圍神經軸索變性[21]。有些患者運動傳導速度明顯減慢提示有節段性脫髓鞘的病理改變。病理改變為節段性脫髓鞘者多為急性起病，亞急性或慢性起病者可見節段性脫髓鞘和軸索變性。周圍神經中也可見到淋巴細胞和漿細胞浸潤。本病無特殊治療，某些患者可自行緩解，但與原發腫瘤的發展無相關關系。有報道認為免疫治療可緩解部分癥狀。

2.3副腫瘤性血管炎性周圍神經病(paraneoplasticvasculiticneuropathy)

此病可單獨存在，也可其他的副腫瘤性周圍神經病同時存在，常見于肺癌、胃癌，淋巴癌和前列腺癌中[22]，先于癌癥發生或同時發生，可能與自身免疫有關。病理改變主要為周圍神經和肌肉活檢中發現小血管炎癥改變。臨床表現為血管炎造成的多發性單神經炎的癥狀，常與其他的周圍神經病同時出現。應用免疫抑制劑有一定的療效。

3 癌性肌無力綜合征

又稱eaton-lambent綜合征，是肺癌中最常見的非轉移性胸外表現，發生率約15%，其中小細胞肺癌56%、鱗癌22%、大細胞肺癌16%、腺癌5%。約一般患者沒有其他的癥狀，而且30%的神經肌肉病變發生在其他癥狀出現前或肺癌明確診斷前1年[23]。表現為四肢肌肉易疲勞無力，以下肢和近端肌肉無力為重，也可波及軀干肌。肌無力對依酚氯銨(騰喜龍)試驗和新斯的明治療反應不敏感。

4 癌性多發性肌炎和皮肌炎

一般急性或亞急性起病，四肢近端肌無力、疼痛為特點，可伴肌萎縮，也可出現吞咽困難和呼吸肌無力。如同時伴皮膚改變者，稱皮肌炎。

副腫瘤綜合征患者初期的臨床表現復雜多樣，癥狀極不典型，經常被誤診為其他神經系統疾病而進行相應治療。所以，當神經系統損害與原發的神經病變不符合，而輔助檢查未得到證實，無法解釋其臨床表現，常規治療又無效時，一定要想到PNS的可能。副腫瘤綜合征的神經病理改變及腫瘤發現是否及時準確是影響預后的關鍵，而副腫瘤綜合征往往早于惡性腫瘤出現數日到數年，這時原發腫瘤可能尚處于早期或可治療期，故PNS的早期診斷，明確原發腫瘤的部位以便早期治療，對于緩解患者的癥狀，提高患者的生存期至關重要。

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