左西孟旦的研究新進(jìn)展

杜賀、 史承勇綜述， 陳少萍審校

心力衰竭是心血管病中致殘和致死的最主要原因[1]。目前，傳統(tǒng)正性肌力藥物包括磷酸二酯酶抑制劑、擬交感胺類制劑等[2]，其共同特點(diǎn)是增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca2+濃度，從而提高心肌收縮力，短期治療上有著較大的幫助，但如果長(zhǎng)期使用，最終可致心肌氧耗增加，亦增加心肌頓抑和惡性心律失常的發(fā)生率，甚至部分藥物長(zhǎng)期應(yīng)用后可導(dǎo)致病死率的增高[3]；因此探索其他安全、有效、易行的治療措施在臨床工作中非常必要。上世紀(jì)8O年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治療藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一類新型強(qiáng)心藥，這類藥主要通過增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性，達(dá)到增加心肌收縮力的目的，因而被稱作鈣增敏劑。鈣增敏劑作用于心肌興奮一收縮偶聯(lián)過程，通過增加肌絲對(duì)Ca2+的敏感性而發(fā)揮作用，是非cAMP依賴性藥物，降低心臟的能量需求，故被認(rèn)為可以避免正性肌力藥物導(dǎo)致的心律失常、心肌細(xì)胞損傷甚至死亡[3，4]。研究表明，鈣增敏劑可以反轉(zhuǎn)酸中毒、暫時(shí)性心肌障礙等病理?xiàng)l件下的心肌收縮功能失調(diào)。根據(jù)作用位點(diǎn)的不同，Masao將鈣增敏劑分成3個(gè)類型：Ⅰ型鈣增敏劑通過直接作用或變構(gòu)調(diào)節(jié)提高Ca2+與肌鈣蛋白C的親和力，增加心肌收縮力，其作用屬中心機(jī)制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型鈣增敏劑完全作用于心肌細(xì)絲，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白的調(diào)節(jié)，雖然可以增加心肌纖維對(duì)Ca2+的敏感性，但不影響肌鈣蛋白C與Ca2+相互作用的親和力，屬下游機(jī)制，如左西孟旦；Ⅲ型鈣增敏劑直接作用于橫橋，屬下游機(jī)制，即使沒有Ca2+的存在也會(huì)表現(xiàn)肌動(dòng)-肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。左西孟旦（Levosimendan）是唯一的與肌鈣蛋白C具有較高親和力的強(qiáng)心藥，是新一代強(qiáng)心藥物——鈣增敏劑類中第一個(gè)上市品種，臨床上主要用于治療各種急性心力衰竭病癥。該藥由芬蘭歐里昂（Orion）公司研制開發(fā)，于2000-10在瑞典首次上市。目前國(guó)內(nèi)齊魯制藥有限公司和成都圣諾生物制藥有限公司兩家公司可以提供左西孟旦注射液。下面主要對(duì)左西孟旦最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 藥動(dòng)學(xué)

左西孟旦可以很快的速度從腸道被吸收，并且具有很高的生物利用度。藥物主要通過尿和膽汁兩條途徑排泄，尿中出現(xiàn)的藥物代謝物為半胱氨酸及半胱氨酸甘氨酸與藥物的結(jié)合物，在尿中僅發(fā)現(xiàn)微量的原形藥物[5]。

2 用法與用量

迄今為止，已發(fā)表的文獻(xiàn)中左西孟旦大多靜脈應(yīng)用，然而，其口服吸收效果良好，口服制劑現(xiàn)在也可用。應(yīng)用左西孟旦時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓變化，用藥前應(yīng)考慮患者有無(wú)血容量不足，且宜小劑量開始用藥；心力衰竭患者靜脈注射左西孟旦時(shí)通常給予 6～12 μg/kg負(fù)荷量，10 min 給完，而后以 0.05～0.2 μg/（kg·min）的劑量靜脈持續(xù)滴注，維持24 h；由于其活躍的代謝產(chǎn)物OR-1896的半衰期長(zhǎng)達(dá)80 h，左西孟旦持續(xù)作用時(shí)間大約是75～78 h至1周，因此1周應(yīng)用一次療效比較顯著。對(duì)于輕中度的肝腎功能損傷不需調(diào)整劑量。

3 作用機(jī)制

3.1 鈣離子敏感作用：左西盂旦治療劑量不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和心肌耗氧量[6]，增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性[4]，使Ca2+誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而使心肌收縮力增加。左西孟旦的另一個(gè)特點(diǎn)是當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度高時(shí)與肌鈣蛋白的親和力高，而當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度低時(shí)與肌鈣蛋白的親和力低；因此左西孟旦可增加心肌收縮力而不影響心肌舒張功能[7]，反而使舒張功能得以改善。

3.2 磷酸二酯酶抑制作用：當(dāng)左西孟旦在濃度較高（＞0.3 μmol/L）時(shí)還能抑制心臟的磷酸二酯酶的活性[8]，產(chǎn)生和磷酸二酯酶抑制劑一樣的作用，使心肌收縮得到加強(qiáng)。

3.3 血管擴(kuò)張作用：左西孟旦具有強(qiáng)力的擴(kuò)血管作用。左西孟旦能夠擴(kuò)張冠狀血管、肺血管、腦血管等許多組織血管，主要使外周靜脈擴(kuò)張。盡管對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究，但是仍未明確。目前認(rèn)為可能的主要機(jī)制是激活了血管平滑肌的K+通道開放，對(duì)于小阻力血管，主要是ATP敏感的K+通道。ATP敏感的K通道在缺血再灌注和心肌頓抑心肌細(xì)胞功能受損中也起重要作用，這成為應(yīng)用左西孟旦治療心肌頓抑引起的心肌收縮力下降和心輸出量減少的理論依據(jù)。

3.4 抗炎、抗氧化、抗心肌細(xì)胞凋亡：左西孟旦除正性肌力、擴(kuò)血管作用外，還發(fā)揮拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌頓抑作用[9，10]。特別提示，左西孟旦可減輕心力衰竭患者體內(nèi)的炎癥免疫異常，并改善急性失代償時(shí)機(jī)體的心功能及血流動(dòng)力學(xué)。

4 與傳統(tǒng)正性肌力藥物對(duì)比

與其他正性肌力藥物相比，左西孟旦具有以下優(yōu)勢(shì)：①在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的前提下，增加心肌收縮力的作用更強(qiáng)；②能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，增加心肌血氧供應(yīng)，不增加心肌的氧耗；③不引起心肌鈣超載，具有心肌保護(hù)作用，不易導(dǎo)致惡性心律失常；④不影響心室舒張功能；⑤可與硝酸酯類等其他抗心力衰竭藥物聯(lián)合應(yīng)用；⑥不增加死亡率，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

5 左西孟旦的臨床應(yīng)用

5.1 臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：左西孟旦已在歐洲和南美洲約30多個(gè)國(guó)家上市使用十余年，療效確切，安全性較好，2005年及2008年ESC指南建議左西孟旦用于收縮功能不全所致無(wú)嚴(yán)重低血壓的癥狀性低心輸出量心力衰竭患者（Ⅱa類建議，B級(jí)證據(jù)）[11]，左西孟旦主要用于治療心力衰竭，大型臨床試驗(yàn)LIDO、RUSSLAN、CASIN0、SURVICE、REVIVE研究均是針對(duì)此適應(yīng)證[4，12]。但已有越來(lái)越多的研究集中于其他適應(yīng)證，如用于心肌缺血、心原性休克、心肌頓抑和心臟手術(shù)等治療[13，14]，顯示了左西孟旦臨床應(yīng)用的廣闊前景。

5.2 用于心力衰竭：左西孟旦作為一種新型Ca2+增敏劑，具有獨(dú)特雙重作用機(jī)制，使心肌細(xì)胞在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的情況下提高收縮性、擴(kuò)張外周血管和冠狀動(dòng)脈、不增加心肌耗氧、不影響心肌舒張功能，不增加惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，為急性失代償心力衰竭的治療提供了理想選擇[15，16]。Silva-Cardoso等評(píng)價(jià)了左西孟旦靜脈給藥對(duì)急性心力衰竭患者的有效性及安全性[6，17]。試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、前瞻性研究，選擇129例患者，靜脈注射左西孟旦 l0 μg/（kg·min），10 min 給完，其后以0.05～0.2 μg/（kg·min）靜脈滴注維持 24 h，結(jié)果顯示，給左西孟旦后1 d和5 d有效率分別為80.6% 和79.7%，用藥后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭住院天數(shù)較用藥前顯著下降（P＜0.01）。2010-03發(fā)布的中國(guó)《急性心力衰竭診斷和治療指南》指出“急性心力衰竭患者使用左西孟旦，可明顯增加心輸出量和每搏量，降低肺動(dòng)脈楔壓、全身血管阻力和肺血管阻力”[11]。

5.3 用于冠狀動(dòng)脈疾病：傳統(tǒng)的正性肌力藥物增加心肌耗氧量并且易誘發(fā)心肌缺血或惡性室心律失常，相反，左西孟旦對(duì)缺血性心臟病患者有較好耐受力。研究表明左西孟旦可作用于一氧化氮合酶，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸生成一氧化氮，以此控制冠狀動(dòng)脈的血流量，且增加線粒體上的K+通道開放，可抵抗心肌缺血的損傷，并且降低細(xì)胞因子的含量，預(yù)防心肌細(xì)胞的重構(gòu)。在一個(gè)雙盲對(duì)照研究中[4]，入選了24例急性冠狀動(dòng)脈綜合征并行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者，PCI術(shù)后10 min，隨機(jī)分為左西孟旦組或安慰劑組，并分別測(cè)定用藥前和用藥后20 min血流動(dòng)力學(xué)變化，結(jié)果表明左西孟旦與心肌運(yùn)動(dòng)功能減退的總數(shù)段顯著減少相關(guān)；此外，壓力—容積面積、收縮末壓和容積指數(shù)均顯著減少了。2010年中國(guó)急性心力衰竭診療指南提出左西孟旦不增加冠心病患者死亡率（Ⅱa類建議，B級(jí)證據(jù)）。

5.4 用于右心衰竭及肺動(dòng)脈高壓：右心室功能障礙常常使晚期的左心衰竭復(fù)雜化，并促成了一個(gè)的不利預(yù)后，在動(dòng)物和人類研究中左西孟旦已經(jīng)被證實(shí)能改善右心室收縮及舒張功能，并能降低收縮期肺動(dòng)脈壓力[18，19]，然而，左西孟旦潛在的肺血管舒張作用在特發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓患者中仍然不清楚。

5.5 用于心原性及感染性休克：關(guān)于左西孟旦用于心原性休克僅有小規(guī)模臨床試驗(yàn)報(bào)道[20]，有幾個(gè)臨床觀察表明如果聯(lián)合擬交感胺類藥物保持足夠的灌注壓力，左西孟旦甚至可以改善心原性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)[20，21]。而對(duì)膿毒血癥或感染性休克患者，左西孟旦可改善心室功能和肺循環(huán)，有利于內(nèi)臟灌注和保護(hù)腎功能[22]。上述研究的病例數(shù)較少，左西孟旦在休克患者中的應(yīng)用價(jià)值還需大樣本、隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)試驗(yàn)驗(yàn)證。

5.6 用于心臟手術(shù)：心臟手術(shù)和重癥監(jiān)護(hù)中急性心力衰竭也常有發(fā)生，心臟外科術(shù)后應(yīng)用左西孟旦對(duì)心肌具有保護(hù)作用。一般認(rèn)為，盡管左西盂旦價(jià)格昂貴，術(shù)中和術(shù)后應(yīng)用是有益的，但要作為術(shù)后常規(guī)用藥還有待大樣本臨床試驗(yàn)確認(rèn)[23]。有研究采用前瞻、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)觀察左西孟旦用于不停跳冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)60例[24]，首劑靜脈注射 l0 μg/（kg·min），10 min，0.2 μg/（kg·min）靜脈滴注維持24 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可顯著提高手術(shù)成功率；另有一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[20]，共觀察了106例擇期冠狀動(dòng)脈搭橋病例，預(yù)防性靜脈注射左西孟旦24 μg/kg，10 min內(nèi)給完，結(jié)果顯示可顯著縮短氣管插管及患者的重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間（P＜0.01），并可減少術(shù)后正性肌力藥用量（P＜0.05）。

5.7 用于心肌保護(hù)：左西盂旦除強(qiáng)心擴(kuò)血管作用之外，對(duì)缺血及缺血再灌注損傷心肌有保護(hù)作用。心肌缺血再灌注損傷引起的心功能紊亂的發(fā)病環(huán)節(jié)之一就是再灌注早期的鈣超載和細(xì)肌絲對(duì)鈣的敏感性降低，而線粒體內(nèi)鈣超載導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)破壞和功能改變是心肌損傷的一個(gè)關(guān)鍵因素。左西孟旦增強(qiáng)心肌收縮力同時(shí)不影響胞內(nèi)鈣濃度，且具有開放線粒體KATP通道的特性，從而在強(qiáng)心同時(shí)可減少心肌細(xì)胞損傷，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

5.8 用于兒科：最近的試驗(yàn)證明了左西孟旦用于患有先天性心臟病的嬰兒和兒童術(shù)前術(shù)后階段的安全性和有效性[25，26]，Turanlahti等[26]評(píng)估了在13例患有先天性心臟病、需進(jìn)行外科手術(shù)的患兒應(yīng)用左西孟旦的藥動(dòng)學(xué)曲線特征和安全性，結(jié)果表明兒童靜脈滴注12 μg/kg的左西孟旦后其藥動(dòng)學(xué)曲線特征與成人靜脈滴注6 μg/kg的左西孟旦后的藥動(dòng)學(xué)曲線特征相似，并且所有患兒均未發(fā)生嚴(yán)重或預(yù)期之外的不良反應(yīng)。

5.9 或可用于治療呼吸衰竭：左西孟旦可提高肌肉組織中鈣的敏感性，從而有效改善呼吸肌無(wú)力患者的肌肉功能。Sterba等[27]選擇47例心功能不全、在重癥監(jiān)護(hù)室依賴機(jī)械通氣至少10 d且撤離困難的患者，觀察左西孟旦 0.1 μg/（kg·min）靜脈給藥 24 h 對(duì)心功能及脫離機(jī)械通氣成功率的影響。結(jié)果顯示，左西孟旦提高左心室收縮功能及氧分壓/吸人氣體氧含量（FIO2）比率，減少FIO2，提高撤離機(jī)械通氣成功率，這說明左西孟旦對(duì)左心室功能不全依賴機(jī)械通氣的患者有益。

6 左西孟旦不良反應(yīng)

左西孟旦耐受性良好，常見的不良反應(yīng)為頭痛，低血壓[28]，偶見心動(dòng)過速和心悸。大部分副作用（如頭痛、低血壓）因劑量過大或血管擴(kuò)張所致。為了避免血壓降得過低帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)應(yīng)用這種藥時(shí)，盡可能暫時(shí)停用米力農(nóng)及其他血管擴(kuò)張藥物[14]。

[1]張健, 張宇輝. 我國(guó)迫切需要開展前瞻性心力衰竭注冊(cè)研究. 中國(guó)循環(huán)雜志 , 2013, 28: 158.

[2]楊躍進(jìn) , 尹棟 , 黃潔 . 心力衰竭的進(jìn)展 . 中國(guó)循環(huán)雜志 , 2006, 12:107-411.

[3]Burger AJ, Horton DP, LeJemtel T, et al. Effect of nesiritide (B-type natriuretic peptide) and dobutamine on ventricular arrhythmias in the treatment of patients with acutely decompensated congestive heart failure: the PRECEDENT study. Am Heart J, 2002, 144: 1102-1108.

[4]Rognoni A, Lupi A, Lazzero M, et al. Levosimendan: from basic science to clinical trials. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov, 2011, 6:9-15.

[5]Antila S, Kivikko M, Lehtonen L, et al. Pharmacokinetics of levosimendan and its circulating metabolites in patients with heart failure after an extended continuous infusion of levosimendan. Br J Clin Pharmacol, 2004, 57: 412-415.

[6]Szilágyi S, Pollesello P, Levijoki J, et al. The effects of levosimendan and OR-1896 on isolated hearts, myocyte-sized preparations and phosphodiesterase enzymes of the guinea pig. Euro J Pharmacol, 2004,486: 67-74.

[7]Rognoni A, Lupi A, Lazzero M, et al. Levosimendan: from basic science to clinical trials. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov, 2011, 6:9-15.

[8]Toller WG, Stranz C. Levosimendan, a new inotropic and vasodilator agent. Anesthesiol, 2006, 104: 556-569.

[9]Mebazaa A, Nieminen MS, Filippatos GS, et al. Levosimendan vs.dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on β-blockers in SURVIVE. Euro J Heart fail, 2009, 11: 304-311.

[10]Parissis JT, Andreadou I, Bistola V, et al. Novel biologic mechanisms of levosimendan and its effect on the failing heart. Expert Opin lnvestig Drugs, 2008, 17: 1143-1150.

[11]孫寶瑩. 左西孟旦在急性心力衰竭治療中的應(yīng)用進(jìn)展. 中國(guó)藥房,2011, 22: 1718-1720.

[12]Lehtonen L, Poder P. The utility of levosimendan in the treatment of heart failure. Ann Med, 2007, 39: 2-17.

[13]Archan S, Toller W. Levosimendan: current status and future prospects. Curr Opin Anesthesiol, 2008, 21: 78-84.

[14]Antila S, Sundberg S, Lehtonen LA. Clinical pharmacology of levosimendan. Clin Pharmacokinet, 2007, 46: 535-552.

[15]Cleland JGF, Ghosh J, Freemantle N, et al. Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American College of Cardiology:WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US,RIO-Lipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure.Euro J Heart Fail, 2004, 6: 501-508.

[16]Delaney A, Bradford C, McCaffrey J, et al. Levosimendan for the treatment of acute severe heart failure: A meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol, 2010, 138: 281-289.

[17]Duygu H, Ozerkan F, Zoghi M, et al. Effect of levosimendan on right ventricular systolic and diastolic functions in patients with ischaemic heart failure. Int J Clin Practi, 2008, 62: 228-233.

[18]Kasikcioglu HA, Uyarel H, Tartan Z, et al. Do calcium sensitizers affect right ventricular functions in patients with chronic heart failure?Int J Cardiol, 2007, 118: 246-248.

[19]Samimi-Fard S, García-González MJ, Domínguez-Rodríguez A,et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on long-term survival of patients with cardiogenic shock after primary coronary angioplasty.Int J Cardiol, 2008, 127: 284-287.

[20]McLean A, Huang S, Stewart D, et al. Efficacy of levosimendan in shock. Critical Care, 2004, 8(Suppl 1): 83.

[21]Lehtonen L, Poder P. The utility of levosimendan in the treatment of heart failure. Ann Med, 2007, 39: 2-17.

[22]Agarakis GI, Tsilimingas NB. Levosimendan for heart-operated patients: what is the state of the art? Recent Pat Cardiovasc Drug Discov, 2009, 4: 22-24.

[23]Eriksson HI, Jalonen JR, Heikkinen LO, et al. Levosimendan facilitates weaning from cardiopulmonary bypass in patients undergoing coronary artery bypass grafting with impaired left ventricular function.Ann thorac Surg, 2009, 87：448-454.

[24]Braun JP, Schneider M, Kastrup M, et al. Treatment of acute heart failure in an infant after cardiac surgery using levosimendan. Euro J Cardio-thoracic Surg, 2004, 26: 228-230.

[25]Turanlahti M, Boldt T, Palkama T, et al. Pharmacokinetics of levosimendan in pediatric patients evaluated for cardiac surgery.Pediatr Crit Care Med, 2004, 5: 457-462.

[26]Turanlahti M, Boldt T, Palkama T, et al. Pharmacokinetics of levosimendan in pediatric patients evaluated for cardiac surgery.Pediatric Critical Care Medicine, 2004, 5: 457-461.

[27]Sterba M, Banerjee A, Mudaliar Y. Prospective observational study of levosimendan and weaning of difficult-to wean ventilator dependent intensive care patients. Crit Care Resusc, 2008, 10: 182-186.

[28]Fotbolcu H, Duman D. A promising new inotrope: levosimendan.Anadolu Kardiyol Derg, 2010, 10: 176-182.