特發性心室顫動的研究進展*

韓鐘霖、江宇綜述，汪道武審校

心室顫動是心臟性猝死的主要原因之一，而在心室顫動的患者中，絕大多數存在心臟結構及功能的異常，其中最常見的是缺血性心臟病和擴張型心肌病。但是部分患者在心室顫動甚至心臟性猝死時，心臟結構無明顯異常，臨床檢查也未發現明顯的致病因素，因而被稱為原因不明的心臟性猝死。

1 特發性心室顫動定義

過去，因診療及技術手段的局限，特發性心室顫動（IVF）的概念較為寬泛：患者在發生心室顫動或心臟性猝死后經臨床檢查卻未發現明顯心臟結構異常。1992年，因首次發現了離子通道的遺傳學基礎，對這類心律失常的潛在機制也就有了更多認識。之后，隨著診療技術及遺傳學的發展，發現了諸多新類型的遺傳性心律失常，如長QT間期綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺敏感性室速、短QT間期綜合征以及早期復極綜合征等。在此之前，上述疾病在病因不明時都被診斷為IVF。而2013年歐洲心律失常學會的專家共識認為在心臟結構正常的基礎上，只有當經過詳盡的臨床檢查和遺傳學檢測，排除了目前已知的致心律失常因素后，仍舊無法確定病因時才可診斷為IVF。

2 特發性心室顫動的遺傳學基礎及發病機制

近年來，遺傳學發展迅速，Brugada綜合征、長QT間期綜合征已經發現各有十多種，兒茶酚胺敏感性室速及短QT間期綜合征也發現有多種類型[1]。但是以上遺傳性心律失常均有特征性心電圖改變，且即使排除了以上診斷，仍有患者在心電圖相對正常的情況下發生心室顫動，這提示IVF可能還存在未發現的突變位點。根據目前IVF定義，最符合IVF發病表現的是二肽基肽酶-6(DPP6)基因突變[2,3]，DPP6是心肌細胞瞬時外向鉀通道的調控單位，突變患者DPP6基因的信使核糖核酸（mRNA）轉錄水平是正常人的20倍，通過膜片鉗實驗發現[4]，當DPP6過表達時可以增加蒲氏纖維細胞瞬時外向鉀電流，這就解釋了DPP6突變致心律失常的潛在機制。此外，最近的研究還發現編碼三磷酸腺苷敏感性鉀通道的基因KCNJ8、編碼L型鈣通道α亞基CACNA1C基因[5]、編碼瞬時外向鉀通道的KCND3及亞單位的KCNE5突變[6，7]，編碼心臟快鈉通道SCN5A等[8]，都與IVF的發生有關。有意思的是，IVF多發于男性，部分突變在女性攜帶者上無明顯臨床癥狀及心律失常事件的發生，而男性患者卻出現了心臟性猝死[7]。原因可能是女性的XX染色體中的一條失活可導致突變基因功能部分喪失，據Carrel等[9]報道：約15%的X連鎖基因可從失活狀態逃逸，可為這一現象的發生提供依據。

值得注意的是，IVF目前主要還是基于臨床現象的一種排除性診斷。因而在上述研究中如果表現出明顯的QT間期延長或縮短，PR間期的縮短等心電圖異常現象時，都需排除。雖然IVF相關的基因突變沒有明顯的心電圖改變，但是這些突變多導致鈉電流降低及瞬時外向鉀電流增高，與Brugada綜合征及早期復極現象的發生有一定的相似之處[10]。鈉電流降低及瞬時外向鉀電流增高可導致心肌細胞復極1相加速，使不同部位心肌復極差異增大，增加2相折返發生的可能性，從而誘發心律失常。總之，IVF相關突變基因與Brugada綜合征、長QT間期綜合征、短QT間期綜合征、兒茶酚胺敏感性室速、早期復極綜合征有著相似之處，但心電圖及臨床表現卻不同；相反，不同的基因突變卻可能有著相似的臨床表現，因此其中的潛在機制還值得進一步研究。

3 特發性心室顫動的臨床特征

心臟的復極始于QRS間期末端，早期復極通常被認為是一種良性改變，常見于青少年，表現為前壁或側壁導聯J點抬高及ST段抬高。近年來關于IVF遺傳學相關研究主要集中于鉀通道功能異常，這與早期復極的發生機制有相似之處，與IVF之間也可能有關聯，且研究發現在有早期復極現象的人群中惡性心律失常的比例較高。Haissaguerre等[11]回顧了206名IVF患者，發現其中早期復極出現幾率更大（31%，對照5%），且男性為多，并有睡眠時暈厥或猝死病史。此外，這部分患者的心律失常再發幾率也較其他患者高，在置入植入型心律轉復除顫器（ICD）后的隨訪期間，早期復極表現的患者放電幾率較高，而且心室顫動前J點抬高更為明顯。

早期復極表現在IVF患者中更為多見，最近一項研究發現，中年患者伴下壁導聯的早期復極現象與心律失常再發有關，而非側壁導聯[12]。另一項研究也發現，肢體導聯及心前區導聯的早期復極現象與IVF反復心室顫動有關[13]。由于停搏后的心電圖可更好地反映心肌心搏去極和復極狀況[14]，而且在心搏暫停后，J點明顯抬高，一項研究發現這種現象僅發生IVF患者中，特異性達100%[15]。QRS碎裂波也是心室肌細胞電不均一性的表現之一，國內也有研究發現IVF患者中QRS碎裂波與J點抬高同時發生時，心律失常事件更為多見[16]。

雖然在Haissaguerre之前的研究中發現：早期復極現象起源和導聯位置與心律失常再發風險關聯不大，但是早期復極現象或者J點抬高的現象本身并不固定，且受多種因素影響，如晝夜節律、自主神經等也參與J點抬高程度的調控，Gourraud等[17]發現通過刺激迷走神經，即Valsalva動作可以使得J點抬高。總的說來，IVF發病率較低，小于45歲年輕患者發生的幾率小于十萬分之三，而合并J波者發生概率為十萬分之十一[18]，因此用于危險性分層可能還存在一定的困難[9]。結合目前的研究，可以發現雖然早期復極與IVF之間的關系還存在著一定的爭議和不確定性，但是無論早期復極現象起源點的不同還是程度的差異，都提示了心室肌細胞存在復極差異和心電不均一性，而且心肌中層的M細胞是產生心電不均一性的重要結構基礎[19]，這可能是IVF發生的潛在機制之一。IVF的概念在不斷更新中，目前更多的是傾向將IVF與早期復極的發生機制聯系在一起，但這和歷史上將長QT間期綜合征、Brugada綜合征等遺傳性心律失常排除IVF的過程類似，但不排除IVF的發生可能還存在著其他機制。

4 特發性心室顫動的診斷與治療

2013年歐洲心律失常學會的專家共識認為IVF的診斷需在患者發生心臟驟停但心臟結構正常，且排除已知的心臟、呼吸、代謝及毒理學病因后才可確定。CASPER研究中的數據表明[20]，心臟驟停的患者即使沒有明顯心臟結構改變，在經過如心臟超聲心動圖、心電圖、冠狀動脈造影，以及磁共振成像、平均信號心電圖、運動試驗、藥物激發試驗、電生理檢查等一系列詳盡的檢查后，可診斷56%的非IVF患者。

除臨床檢查外，IVF患者的一級親屬也應進行靜息心電圖、運動負荷試驗及心臟超聲心動圖檢查。尤其是具有心悸、心律失常或暈厥病史的患者及一級親屬。當臨床無法確定病因，且家庭成員中存在類似情況而考慮遺傳性離子通道病時，才可考慮進行基因檢測。但目前不同研究中IVF的概念和判斷標準還存在一定差異，可能導致了疑似IVF患者的基因檢測結果差異較大。由于遺傳性心律失常或離子通道病相關突變種類較多，基因檢測陽性率較低，費用較高，尤其是發現IVF新突變位點的代價是長QT間期綜合征及兒茶酚胺敏感性室速的數倍，對于指導臨床治療的價值不如傳統臨床檢查，因而臨床上使用還不普遍，只在少數有條件的大型醫學中心開展。另外，要開展相關的檢查，需要配備受過良好訓練的醫學遺傳學專家和配套的檢測設備，再加上醫療保險不支付相關檢測費用，這些目前在國內也是困難所在。

近年來，關于分子診斷和誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPS）的研究可以為IVF的診斷和干預治療提供新思路。由于基因檢測需要患者或家庭成員提供活組織樣本，對于心臟性猝死患者來說存在一定的局限性，而分子診斷則不受此限制。Tester等[21]分析了173名疑似長QT間期綜合征的去世患者的組織，發現45名患者存在突變，其中25個為新發現位點。而iPS由于取材于患者表皮細胞，可誘導分化為心肌細胞，更符合人體電生理特性，優于傳統使用的HEK細胞（人胚腎細胞）等細胞系，目前已在2型、8型長QT間期綜合征以及兒茶酚胺敏感性室速的患者中得到驗證[22-24]。可以使用膜片鉗技術或多電極陣列技術分析iPS的離子通道特性以及對于不同抗心律失常藥物的反應性，結合基因檢測技術，可以更好地指導臨床評估和治療[25]。雖然iPS細胞存在著優越性，但其功能的評估還存在一定的困難，由于不同培養情況以及心房肌和心室肌混合培養可能導致細胞離子通道門控特性的改變；以及iPS細胞T管的缺失，L型鈣通道鈣電流及肌漿網鈣釋放明顯下降，而兒茶酚胺敏感性室速和8型長QT間期綜合征的發病機制就與上述相關蛋白的功能異常有關。

IVF患者心律失常常由頻發的異位心室搏動及短促的心室顫動或多形性室性心動過速誘發，而心室顫動或多形性室性心動過速之前常有室性早博出現，室性早博多起源于蒲氏纖維網。治療主要包括抗心律失常藥物治療、裝置治療以及導管消融。2013年歐洲心律失常學會的專家共識推薦所有的診斷為IVF的患者應行ICD置入，對于診斷不清的患者也可考慮置入。室性早博起源部位的消融對于IVF的治療也有較好的效果，且和ICD聯合治療可以有效減少心室顫動的再發。近年來有關IVF的研究發現突變位點多與編碼心臟瞬時外向鉀通道及相關調控蛋白的基因有關，與Brugada綜合征的發生機制有一定的相似之處，且奎尼丁可以抑制心臟瞬時外向鉀電流，而臨床研究也發現，奎尼丁試驗[26]不僅可以抑制患者心電圖J波抬高及早期復極現象，還可以減少IVF患者ICD裝置置入后放電和導管消融術后復發[27]。奎尼丁對多種抗心律失常有較好的療效，但由于其原料的限制和經濟效益較低，導致奎尼丁在世界上76%的國家（包括中國）不再生產該藥，患者無法通過常規途徑獲得[28]，這是一個值得重視的醫療問題。

綜觀IVF的進展，從早期無結構異常的心臟性猝死到現在的IVF，其中排除了如長QT間期綜合征、Brugada綜合征、短QT間期綜合征、兒茶酚胺敏感性室速、早期復極綜合征等類型，可見IVF這一概念在不斷的完善和更新中。目前關于IVF發病機制的研究多將其和心肌細胞瞬時外向鉀電流和早期復極現象聯系一起，但心律失常的發病機制比較復雜，微觀上除了離子通道功能異常外，一些參與離子通道蛋白轉運、輔助其功能正常發揮的蛋白功能異常也可導致心律失常，且可能還存在一些以目前影像學技術尚無法發現的微小局灶心律失常起源點。可以預測，即使隨著新的遺傳突變位點的發現，甚至是新型心律失常類型的劃分，IVF都將特指尚未發現明顯致病因素（包括遺傳性病因）且無明顯心臟結構異常，并且可能導致心臟性猝死的一類疾病。

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