全科醫學科學研究常見問題的思考
——來自Doris Young的PEACH研究的啟示

許巖麗，沈福來，范小芳

PEACH研究是Doris Young教授及其團隊開展的基于現實情境的群組隨機對照試驗(pragmatic cluster randomized controlled trial)，通過向2型糖尿病患者提供電話健康督導，以改善其健康狀況，整個研究長達6年。研究結果發現，在現實環境中，培訓全科護士對2型糖尿病患者進行電話督導干預，對于控制其血糖、血脂及心血管危險因素的效果與常規全科醫生照護療效相似。

以下圍繞Doris Young在進行全科醫生臨床研究思維訓練中提煉的五個基本研究問題，以PEACH研究為例，進行剖析和解讀，以期為全科醫生在社區現實環境中開展臨床試驗提供思路與借鑒。

Question1：Ifyouwanttofindoutwhetheraninterventionworks(pleasecomeupwithoneprocedure/newinterventionthatyouwouldliketotryoutinyourclinicalpractice),whatresearchmethodscouldyouuse?Whataretheadvantagesanddisadvantagesineachofthemethods?

問題1：如果你想知道一種干預措施是否有效(假設你在臨床實踐中想使用一種路徑或新的干預方式)，你會使用什么研究方法？每種研究方法的優缺點分別是什么？

評估一種路徑或干預措施的有效性，涉及干預的施加，因此研究類型屬于試驗性研究，再根據研究樣本的納入及干預方式的分配是否隨機，可分為隨機對照試驗和非隨機對照試驗兩種。也就是說，若想知道一種路徑或干預措施是否有效，可采用隨機對照試驗和非隨機對照試驗兩種方法。

這兩種方法的主要區別在于：干預措施的分配是否真正做到了隨機，包括隨機抽樣和隨機分組，方法的優缺點也就等同于隨機化的優缺點。

在預防或治療方案的對照試驗中，隨機對照通過隨機化和盲法(非隨機對照也同樣遵從盲法)來控制選擇偏倚、實施偏倚和測量偏倚，以確保差異的產生或不產生僅與干預措施有關，而與干預組和控制組的患者差異、實施者、測量者、數據統計者、研究者無關。隨機對照試驗是最小或中等效果研究的最佳研究設計，也是公認的臨床療效試驗的金標準。缺點是，隨機化是試驗中最不容易被理解和較好執行的部分，不恰當的隨機化會導致選擇偏倚和混雜偏倚；同時，因為是隨機進行分組，會造成各組間樣本量大小的不一致。

非隨機對照試驗也叫類實驗性研究，與隨機對照試驗的根本區別在于：不是用隨機的原則分配受試者入組，或未設置可比的對照，或者二者都不具備。優點是符合現實情境，尤其是公共衛生領域；缺點是由于做不到隨機，在回答自變量與因變量關系時，可信度不如隨機對照試驗。

在PEACH研究中，干預措施分兩步走：(1)對干預的施加者全科護士進行為期兩天的電話輔導程序培訓，使得后續干預方式的實施在實踐框架(具體指：Education-Empowerment-Action plan-Monitoring)上保持一致；(2)培訓后的全科護士對每位患者進行一次面對面的和8次電話的健康督導。即，盡管PEACH研究的干預措施從本質上來說是健康教育，但研究者限定和明確了信息傳遞的內容、信息傳遞的方式，且實施者是經過既定方案培訓的全科護士。

PEACH的研究方法采用的是群組隨機對照試驗，所謂群組隨機對照試驗是指在研究樣本納入時，是以一個群組(如PEACH研究中，以1個全科醫生服務點為1個群組)為單位進行受試者的招募、納入排除，以群組為單位進行隨機，分配干預措施(如PEACH研究中，一共59個群組，經隨機化處理后，30個群組進入干預組，29個群組進入對照組)，這種樣本納入方式和干預隨機分配方式符合社區衛生工作的特點，是社區衛生科研中常用的臨床隨機對照方法。

Question2：WhatdoyouneedtoknowinordertofindoutthesamplesizecalculationinaRCT?Wheredoyouseekhelpifnopreviousstudyhasbeenconductedlocallyoreveninternationally?Pleasetellusthevariouswaysofrandomization(e.g.inblocks;bytable/computeretc…).Whatifpeoplerefusetoparticipateafterrandomization?Whatissingle/doubletripleblinded?HowdoyoudecideontheControl-usualcareordifferentcare?Howdoyoudecideonhowmanyarmsinthetrial?

問題2：在隨機對照試驗中進行樣本量計算你需要知道哪些內容？如果之前在當地或者國際上沒有過相關研究，該去何處尋求幫助？請告訴我們隨機的方式有哪些？在隨機后參與者拒絕繼續參加試驗了該怎么辦？什么是單盲/雙盲/三盲？你該怎樣決定是采用常規方式進行對照還是選用其他方式呢？你是怎樣確定在隨訪中的協同人員(干預的監管者或實施者)數量的？

在進行樣本量計算的時候，要求以下組成成分：Ⅰ類錯誤(α)、把握度、事件發生率。在通常情況下，α=0.05，把握度=0.80，計算的樣本量就足夠了。如果你開展的研究是全新的，在進行研究設計包括樣本量計算時，應該尋求行業內臨床專家和生物統計學家的幫助。

PEACH研究采用的是雙側檢驗方法，利用把握度為80%，標準差為1.44，將標準差擴大到1.3倍，失訪率為20%，檢驗水準α=0.05，其中標準差來自于前人的研究結果。

關于隨機的方式有很多種，如區組法、偏性擲幣法、甕隨機法、隨機數字表、計算機生成隨機數字等，其關鍵在于樣本納入和干預分配的不可預測性。若在隨機分組后，研究對象拒絕繼續參加試驗，就是我們常說的失訪，在此時，我們應通過獲得的聯系方式找到失訪者，仔細詢問原因，盡量勸服研究對象繼續參加研究，但如果研究對象執意拒絕，也只能將他們剔除并做好詳細記錄。這種剔除同其他剔除一樣，不論是否參與最終的分析，都會損害試驗的內部真實性，因此研究者必須將失訪減少到最低程度。這也要求研究者在試驗設計之初，必須盡力制定和采取避免失訪的一切措施，在隨機化過程之前把那些看上去很可能會失訪的患者剔除。

對于任何研究來說，最好的狀態是失訪率為0，這樣才能保證隨機化的效力，但這種情況很不現實。有研究者建議使用5和20的準則，失訪率小于5%偏倚較小，失訪率大于20%會嚴重影響試驗內部真實性，5%～20%導致中等程度的問題。

在PEACH研究中，通過18個月的隨訪之后，存在一定數量的失訪，兩組失訪人數均為11，失訪率均為5%，兩組失訪的組間差異較小，故失訪產生的偏倚也是可以接受的。為了控制失訪率，在研究對象納入時，PEACH研究采用了患者承諾的方式。

盲法是指受試者和/或研究者和/或療效考核者對治療分配不知情。單盲，通常是指這三方中的一方(多數是受試者)對試驗的干預分組不知情，有時候也指療效考核者對試驗分組不知情，而受試者和研究者知道誰接受干預。雙盲，是指受試者、研究者在整個試驗過程中均對試驗分組不知情。三盲，是指在雙盲的基礎上，數據分析也采用了盲法原則。

進行對照組選擇時，應是在符合倫理學要求基礎上，根據研究目的和研究對象來設定。如，如果是想了解某種干預措施是否比現行標準更好，那新的干預措施就應該與現行標準進行對照；對于一些新出現的、需要檢驗有效性的干預措施，則可設置空白對照。

在盲法的實施上，PEACH研究中干預措施的性質決定了在研究中無法對全科服務點和患者施盲，因此在確定好全科服務研究點后，由統計學家采用盲法，確認每個研究點的干預措施，因而使用的是單盲。PEACH研究中的對照組是常規全科照護。

協同人員，根據Doris Young的解釋，是指在群組研究中，平均分派多少人員對單個群組多少名研究對象進行干預實施和監管，最終構成了多少個研究群組。PEACH研究中，全科護士作為研究對象的干預施加者和監管者，共有70名，其中34人分配到30個干預組，負責236名干預組患者；36人分配到29個對照組，負責237名對照組患者。平均每名全科護士負責6.75名試驗患者，共構成59個研究群組。隨訪中協同人員的數量主要取決于干預方式和管理方式，目標是確保干預任務的施加能夠較好地完成，以體現干預措施的效果和現實可行性。

Question3：YearsagoDr.WongandhisteamdidaRCTonBenignProstaticHypertrophyusingisoflavone(analternativemedication).TheyinitiallyplannedtorecruitthroughGovernmentOutpatientClinicsbutonlyreceivedveryfewreplies.Howwouldyoumotivate/engagethedoctorsandnursesintheclinicstorecruitforyou?Whatarethealternativemethods?Howdoyoumakesurethesubjectswouldstayinthegroupsasallocated?

問題3：黃志威博士和他的團隊在數年前做了一個關于異黃酮(一種替代藥物)用于治療良性前列腺肥大的隨機對照試驗。起初，他們計劃在政府診所招募門診患者，但收效甚微。你會采取什么激勵措施，鼓勵臨床的醫生和護士幫助你招募研究對象呢？有什么其他的替代方法嗎？你怎么保障受試者按照指定分配組繼續接受試驗呢？

黃志威博士(Doris Young研究團隊中的成員之一，任職于墨爾本大學全科醫學系)的研究對象是良性前列腺肥大患者，與PEACH研究類似，該病患者以中老年人居多，且具有很強的隱私性，前往門診就診的患者與醫生多為初次見面就診，難以接受參加試驗。PEACH的研究對象是2型糖尿病患者，屬于慢性疾病，中老年人居多，需要長期在全科服務點就診，故而選擇全科服務點為研究地點較為合適。

對于如何激勵同行參與研究者的臨床試驗，PEACH研究中，研究組向參與研究的護士支付一定費用，以感謝護士在患者招募、數據收集和干預傳達中付出的時間和努力，并在已發表的研究成果結尾對參與研究的全科醫生、護士及患者進行感謝；并向完整參與18個月研究的患者補償交通費。這些都是為了最大化保證研究按照設計要求良好執行。

在社區臨床研究中，同樣地，為了確保研究能夠高質量進行，尤其是病患招募環節，可以充分發揮家庭醫生的病患優勢，全體動員，必要時可借助公共媒體宣傳，并承諾向在研究中投入時間和精力的臨床醫生和護士及患者支付一定的費用和酬勞。同時，對于研究過程中給予很大幫助的人員，可與之共享研究成果和學術榮譽。

此外，也可在項目之初，適當考慮邀請臨床醫生和護士作為研究人員參與項目實施，以保障項目的順利進行。在項目結束后，應在所有項目成果上對臨床醫生和護士表示感謝，并視實際情況，共享作者署名權。

如何讓被試者繼續留在分配組中，其實是研究對象的依從性問題，研究者應本著盡可能方便被試者的原則，從以下方面進行考慮：(1)充分知情，使被試者了解干預的過程，增加其信心；(2)及時與被試者溝通；(3)適當給予小禮物和補償。

Question4：WhatarethePitfallsofclusteredRCTanddifficultiesencountered?Howtodealwithbias?Whataretheissuesindatacollectionandanalysisinsuchatrial?Howtoworkwithbiostatisticians?Howtodivideupthelabourinateam?Howtomanagethetrial?

問題4：群組隨機對照試驗中容易遭遇到什么陷阱和困難？怎樣處理偏倚？在這樣的研究中數據處理和分析會存在什么問題？怎樣與生物統計學家共事？如何配置一個研究團隊中的人力？如何管理？

群組隨機對照試驗中，是以群組為單位進行抽樣，雖然方便管理并節約了招募耗時，但由于不同群組內的個體極有可能在總體中分布不均勻，因此抽樣誤差常常相對較大。

PEACH研究采用群組隨機抽樣方式，雖然都是在澳大利亞維多利亞州進行，但不同地區間人群的基線數據也會存在一些差異，比如不同的全科服務點選擇治療2型糖尿病的藥物會存在差異、藥物使用記錄和質量也會有所不同，從而影響到相關數據的獲取質量和最終的研究結果。

偏倚表示與真實的偏離，在研究過程中，偏倚是不可避免的，對調查者、編者和讀者的挑戰就是把偏倚找出來并且判斷它們有沒有影響到結果。PEACH研究為了避免偏倚的產生，在群組納入時，通過充分溝通與告知，鼓勵所有有興趣且有全科護士的全科服務點均加入研究，共納入69個全科服務點(沒有興趣及沒有全科護士的服務點被剔除)，并簽署知情同意；進一步地，符合要求的全科服務點被要求列出所管理的符合研究要求(納入與排除標準)的2型糖尿病患者，去掉患者太少的群組(2個群組)和各群組拒絕參與的患者(在其中的57個群組中，有261個患者拒絕參與)，最終有59個全科服務點、70名全科護士、473名2型糖尿病患者參與PEACH研究。在群組干預方式分配上同樣采用隨機分配(30個群組進入干預組，29個群組進入對照組)。

群組隨機對照試驗在數據處理和分析時有兩點需要特別注意：(1)分配單位和分析單位是否相同，分配單位是指以何種單位分配干預，如個人、小組、社區，分析單位是指用于評價干預措施效果的最小分析單位。如果分析單位和分配單位不同，需要使用特殊的分析方法來進行換算。(2)脫落樣本是否納入分析(intention-to-treat，ITT；per-protocol,PP)，這取決于要評價的干預措施是何種性質。

PEACH研究中，分析單位與分配單位一致，未將脫落樣本納入分析，以盡量觀察其干預措施的有效性。

在研究中如何與生物統計學家合作？生物統計學家作為各類研究的重要成員之一，能夠根據研究者的目的，從研究設計的各個方面對研究進行質量把控，包括研究類型選擇、研究方法選擇、樣本量計算、抽樣方法和方式、數據處理等方面，進行全程指導。在研究的過程中，研究者可聽取生物統計學家的建議，但同時應根據自己的研究目的進行獨立判斷和決定是否采納。

PEACH研究中同樣有生物統計學家參與，在研究伊始即接受被盲，對全科服務點進行隨機分組。

關于研究中人力的分配，PEACH研究在實施的過程中同樣存在人員不足的情況，參與研究的全科護士工作量較大，這應該也是造成干預措施的實施在一定程度上做出了讓步的原因。

這一點上，建議研究者將研究組成員至少分成4個小組，分別是受試者管理組、干預實施組、采集指標施測組和數據收集管理組，并設置專人擔任組長，對組內任務和實施結果負責。必要時，可簽訂《科研課題項目組成員內部責任協定書》(可參考www.csrpsp.com網站)，書面明確參與者在試驗中的權、責、利，以更好地行使個人職責和權利，充分保障各個環節有效執行，保證研究質量。以此為基礎，研究者還可進一步考慮研究團隊成員的學科背景、工作經驗、個體成長性，將其分配到不同小組，并設置研究小組項目辦公室，以增加小組凝聚力與積極性。

特別要提出的是，研究者最好在項目申請時，就征詢課題組成員的參與意愿，同時就署名問題或至少是署名原則達成共識，避免后期因成員配合度差、利益和榮譽分配不均等問題，影響研究進行和團隊和諧。

Question5：Publicationsissues,whichjournalwouldyouchoose,whoshouldbeonpaper?Authorshiporder?Fundingissues?Wheretoapplyforfunding?HavealookatthePEACHstudy,estimateanddraftabudgetforit.

問題5：成果發表問題，你會選擇哪個雜志，文章該怎樣署名？哪些人應該在內，怎樣排名？資金問題？向哪里申請資助？看看PEACH研究，為它評估并起草一份預算。

當我們論文完成后，切不可隨意投往期刊，應該根據自己成果的內容，選擇對應的、適合的期刊。

關于署名問題，國際上對署名作者的資格是有嚴格要求的，有資格署名成為作者之一應符合下列所有標準：(1)至少參與部分課題的構思與設計、資料或數據分析和解釋；(2)文稿的起草、寫作或對其重要學術內容做重大修改；(3)統一最后定稿。作者排序應以每個作者實際參與工作的重要性為基礎：(1)第一作者是主要負責收集和分析數據、文稿的起草和寫作者；(2)最后一個作者，通常也是通信作者，一般是課題負責人，對課題和論文真實性全面負責；(3)其他作者應根據其在研究中總的貢獻來排序。

為避免著作權和作者排序糾紛，建議大家采用以下方法：首先，你和你的合作者同意遵循國際論文署名準則；其次，在成果總結撰寫開始之前，確定作者名單；最后，在投稿前根據實際貢獻確定作者排序和誰將是通信作者。

PEACH研究選定的雜志是BMJ(英國醫學期刊)，BMJ是主要的綜合性醫學期刊，其內容除了與臨床工作密切相關的信息和知識外，還涉及醫學相關的政治、經濟、社會、教育、倫理、公共衛生等諸多方面。PEACH研究中所有的作者都對文章有不同的貢獻，包括構思設計、數據分析和解釋、撰寫初稿等，并在研究成果中如實陳述。

進行科研項目申報，是目前解決經費的主要渠道。很多機構和基金會都能提供這樣的立項申請和經費資助。國家層面，如國家自然科學基金、國家社會科學基金、美國中華醫學基金會、中國社區衛生協會；地方層面，以上海為例，如上海市科委、上海市衛計委科教處與中發辦、上海市醫院協會、上海市醫學會、上海市中西醫結合學會等都提供研究立項與經費資助。

但就目前我國科研資助的力度來看，全科醫生尤其是社區全科醫生能申請的口徑和經費額度都相對有限，能獲得的外部資助經費多數只是杯水車薪，更大部分仍需要來自研究者所在機構的全力資助和大力扶持。

PEACH研究是由澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會資助的(ID 359374和566586)，且資助者未參與研究設計、數據收集、分析和解釋。

那么，一個研究項目到底需要多少科研經費呢？該如何準確測算呢？在進行課題預算時，最常見的預算項目有人員勞務費、專家咨詢費、檢測設備設施及材料費、調研相關通訊和交通費、學術交流相關交通會務和住宿費、課題管理費等。以PEACH研究為例，長達18個月的患者干預和隨訪期，每位患者接受8次電話和一4次面對面指導的干預，每位患者需記錄生化指標和物理指標，這其中涉及大量的人員勞務費用、通訊費、交通費、檢測試劑材料費用等，這些都是在經費預算時需要考慮的。在進行預算時，建議在明確樣本量基礎上，以一個受試者為基本測算單位，確定不同預算項的費用，計算消耗單價，最后乘以樣本數量，即可計算出總的經費預算。以PEACH研究為例，平均每個受試者需要花費2 000美元，473個受試者總額達94.6萬美元，全部由澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會資助。

在這里需要強調的是，多數研究到最后質量受損，甚至面目全非，均與經費不足有關，不得不在樣本量納入上、干預實施上、指標檢測上、后期跟蹤上做出變更和妥協，這不僅影響了研究的信效度，更可能帶來錯誤的研究結果和結論。因此，作為研究者，只有研究經費得以充分的保障，才能確保你的研究能達到所設定的目標和水準。做一個缺糧少彈的研究并不會好于不做研究，應根據自己的籌資能力，量力而行，做能做和做得起的研究，也需要為開展一個好的研究，不遺余力地去募集和爭取來自各方的研究資金支持。

上述五個常見問題，基本涵蓋了臨床研究的全貌，問題1旨在回答如何根據研究目的選擇恰當的研究方法；問題2旨在回答如何確定樣本量，如何做到受試者入選隨機和入組隨機，如何設盲；問題3旨在回答如何更好地進行受試者招募和防止受試者脫落；問題4旨在回答如何避免研究偏倚，以及如何在研究中與生物統計學家共事，避免研究設計問題和研究偏倚的產生，同時以此為出發點，進一步回答如何做好研究組成員的分工與管理；問題5旨在回答研究成果發表的選刊和署名原則以及研究經費測算和申請原則。希望能為同行帶來啟發和思考。

最后，筆者以編者和審稿人身份對研究者提出以下研究反思建議：我們需要自我審視成果內涵，研究問題的提出是否明確且必要，采取的干預措施是否可以按照研究成果描述得以實踐，干預效果是否能夠如研究成果所述得以重復，研究結果有沒有信服力，可否供同行參考與借鑒，研究結果有沒有說服力，是否能影響到決策者和政策。如果這些都可以做到，那么我們的研究就是非常成功和有價值的。如果不能做到，則需要在研究中反思和修正這些問題。以上解讀供同行參考與借鑒！