內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房患者真菌感染與抗真菌藥物使用的相關(guān)性分析

王乾輝，代 冰，宋丹丹，侯海佳，趙洪文

近年來(lái)，隨著廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物以及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用和留置導(dǎo)管、深靜脈置管、機(jī)械通氣等有創(chuàng)介入性操作以及器官移植、骨髓移植等醫(yī)療技術(shù)的大量開(kāi)展，致使內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房(MICU)患者罹患真菌感染，尤其是深部真菌感染的危險(xiǎn)性較前明顯升高，其中以肺部真菌感染占首位[1]。由于真菌感染的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，并且MICU患者往往有多種基礎(chǔ)疾病，常同時(shí)伴多重感染，病情易被原發(fā)疾病所覆蓋，而且目前對(duì)深部真菌感染除病理活檢以外尚缺乏快速有效的檢測(cè)手段，因此針對(duì)深部真菌感染的早期診斷仍然是一個(gè)棘手的問(wèn)題。再加上臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，易造成誤診、漏診，延誤治療時(shí)機(jī)，使患者病情加重，導(dǎo)致MICU患者的預(yù)后欠佳，甚至死亡。由此可見(jiàn)，正確把握治療時(shí)機(jī)進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性治療已然成為了改善患者預(yù)后，降低死亡率的關(guān)鍵。為了指導(dǎo)臨床上正確的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，本研究對(duì)MICU患者真菌感染與抗真菌藥使用的相關(guān)性進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)2009年5月—2013年3月在我院呼吸科MICU 住院的真菌陽(yáng)性和/或應(yīng)用抗真菌藥的278例患者相關(guān)病歷資料進(jìn)行回顧性分析，其中男186例，女92例；年齡為18～94歲，平均為(68.7±14.0)歲；住院時(shí)間為1～332 d，平均為(32.6±45.6)d。278例患者中，真菌陽(yáng)性但未應(yīng)用抗真菌藥的患者71例；真菌陽(yáng)性且應(yīng)用抗真菌藥的患者93例；真菌陰性但應(yīng)用抗真菌藥的患者114例。

1.2 真菌陽(yáng)性 包括合格痰液或尿液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，并且真菌培養(yǎng)2次陽(yáng)性；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；無(wú)菌體液(如血液、胸腔積液)和肺組織真菌培養(yǎng)陽(yáng)性[2]。

1.3 抗真菌治療方式 參照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)2011年頒布的《成人呼吸與重癥監(jiān)護(hù)患者真菌感染治療指南》[3]，其治療方式包括：對(duì)有真菌感染高危因素，但無(wú)相應(yīng)臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)證據(jù)的患者行預(yù)防性治療；對(duì)有真菌感染高危因素和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但未獲取微生物學(xué)依據(jù)前行經(jīng)驗(yàn)性治療；對(duì)具有真菌感染高危因素、相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)證據(jù)者行先發(fā)治療；對(duì)具有病理學(xué)證據(jù)的確診患者進(jìn)行目標(biāo)治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；與預(yù)后相關(guān)的單向有序分類(lèi)資料(等級(jí)資料)采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)疾病及相關(guān)因素 278例患者中，以呼吸系統(tǒng)疾病為基礎(chǔ)疾病最常見(jiàn)，其中慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的患者63例(占22.7%)，重癥肺炎49例(17.6%)；其次為高血壓62例(22.3%)，糖尿病47例(16.9%)，惡性腫瘤40例(14.4%)，腎功能不全36例(12.9%)。所有患者均存在真菌感染高危因素，其中有264例(95.0%)長(zhǎng)期使用廣譜抗生素；151例(54.3%)使用糖皮質(zhì)激素；142例(51.1%)留置各類(lèi)導(dǎo)管；111例(39.9%)長(zhǎng)期入住ICU；142例(51.1%)行機(jī)械通氣，其中包括72例(25.9%)行氣管插管。

2.2 真菌病原學(xué)的菌種分布 278例患者均進(jìn)行了病原學(xué)檢查，其中164例患者的各種標(biāo)本中共培養(yǎng)出315株致病真菌，其中念珠菌279株(88.6%)，曲霉菌11株(占3.5%)。念珠菌中白色念珠菌186株(66.7%)，熱帶念珠菌46株(16.5%)，光滑念珠菌39株(14.0%)(見(jiàn)表1)。

2.3 抗真菌藥的應(yīng)用情況 在278例患者中，207例進(jìn)行了抗真菌治療，抗真菌藥使用率為74.5%。其中預(yù)防性治療0例，經(jīng)驗(yàn)性治療190例，先發(fā)治療13例，目標(biāo)治療4例。使用抗真菌藥涉及3大類(lèi)別的6個(gè)品種，共284例次(見(jiàn)表2)。

表1 真菌病原學(xué)的菌種分布

注：*其他：包括膿汁1例，分泌物2例；#其他：包括阿薩希毛孢子菌17例，葡萄牙假絲酵母菌3例，毛霉菌3例，廉孢菌1例，新型隱球菌1例

表2 207例抗真菌治療患者的抗真菌藥應(yīng)用情況

注：例次為每種藥物應(yīng)用1次，為1例次

2.4 真菌陽(yáng)性患者的預(yù)后情況 278例患者中，有164例為真菌陽(yáng)性(真菌培養(yǎng)獲得)的患者，其中有93例患者應(yīng)用抗真菌藥，71例患者未應(yīng)用抗真菌藥。應(yīng)用抗真菌藥和未應(yīng)用抗真菌藥的兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且在預(yù)后間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)。而在71例真菌陽(yáng)性但未進(jìn)行抗真菌治療的患者中，通過(guò)對(duì)比有臨床表現(xiàn)組和無(wú)臨床表現(xiàn)組發(fā)現(xiàn)，兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在預(yù)后間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.5 經(jīng)驗(yàn)性使用抗真菌藥的患者的預(yù)后情況 在207例使用抗真菌藥的患者中，其中有190例(91.8%)患者為經(jīng)驗(yàn)性治療，包括在治療過(guò)程中，最終證實(shí)真菌陽(yáng)性的患者76例，真菌學(xué)陰性的患者114例。通過(guò)對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療的真菌陽(yáng)性和陰性患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且在預(yù)后間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表5)。

為了進(jìn)一步探討經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療在臨床上的意義，將207例使用抗真菌藥的患者中的190例查到真菌前開(kāi)始治療(即經(jīng)驗(yàn)性治療)的患者與17例查到真菌后開(kāi)始治療(即先發(fā)治療13例和目標(biāo)治療4例)的患者也進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且在預(yù)后間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表6)。

表3 使用與未用抗真菌藥的真菌陽(yáng)性患者一般情況及預(yù)后比較

注：*為Z值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值；AECOPD=慢性阻塞性肺疾病急性加重期

表4 有、無(wú)臨床表現(xiàn)的真菌陽(yáng)性但未使用抗真菌藥患者一般情況及預(yù)后比較

注：*為Z值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值

表5 真菌陽(yáng)性與陰性的經(jīng)驗(yàn)性治療患者一般情況及預(yù)后比較

注：*為Z值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值

表6 經(jīng)驗(yàn)性治療與先發(fā)和目標(biāo)治療患者一般情況及預(yù)后比較

注：*為Z值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值

3 討論

本研究所有患者均合并多種基礎(chǔ)疾病，其中以AECOPD(22.7%)為主的呼吸系統(tǒng)疾病最為常見(jiàn)，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。真菌感染多為機(jī)會(huì)性感染，常好發(fā)于免疫力低下的患者。AECOPD患者大多年齡偏高，營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，引起肺部反復(fù)感染，破壞機(jī)體解剖防御屏障的完整性，使患者易患真菌感染。并且AECOPD的患者多需長(zhǎng)期、反復(fù)應(yīng)用抗生素和糖皮質(zhì)激素控制病情，這無(wú)疑會(huì)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)，繼而引發(fā)真菌感染。除此之外，AECOPD患者大多因?yàn)樘刀喽栉堤幚恚踔列枰獨(dú)夤懿骞堋夤芮虚_(kāi)、機(jī)械通氣、留置導(dǎo)尿等侵襲性操作的輔助治療，這不僅破壞了人體完整的解剖屏障，還為真菌侵入人體提供了便捷途徑，繼發(fā)真菌感染的危險(xiǎn)性進(jìn)一步增加。而高血壓、糖尿病和惡性腫瘤的患者大多免疫力低下，尤其是糖尿病患者體內(nèi)的高糖環(huán)境還為真菌的生長(zhǎng)提供了有利的條件，因此也易患真菌感染。

真菌感染的發(fā)病率逐漸增加，真菌感染的治療難度也較前明顯增加。一方面歸因于真菌致病菌種構(gòu)成的改變。在278例患者中，念珠菌屬(88.6%)為主要的致病菌，其中白色念珠菌占66.7%，較國(guó)外的一項(xiàng)研究得出的數(shù)據(jù)(約50%)偏高[5]。其原因可能與患者的構(gòu)成和標(biāo)本來(lái)源不同有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)非白色念珠菌如熱帶念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等也較前增多,與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。其原因除與患者的構(gòu)成和標(biāo)本來(lái)源不同有關(guān)以外，可能還與抗真菌藥的使用增多和各種侵襲性操作增多有關(guān)。對(duì)于非中性粒細(xì)胞缺乏的侵襲性念珠菌感染的患者而言，美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)2009指南[7]推薦選用氟康唑或棘白菌素類(lèi)作為初始治療。本研究對(duì)抗真菌藥使用情況分析后發(fā)現(xiàn)，目前臨床上主要使用的抗真菌藥以唑類(lèi)藥物為主(67.6%)，尤其是氟康唑(47.2%)的應(yīng)用最多。因此，本研究結(jié)果支持非白色念珠菌的增多可能與唑類(lèi)藥物應(yīng)用較廣泛有一定關(guān)系的觀(guān)點(diǎn)。而光滑念珠菌和克柔念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率卻較高，這無(wú)疑增加了臨床治療難度。

MICU患者罹患真菌感染后死亡的危險(xiǎn)明顯增加。Montagna等[8]的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，其病死率高達(dá)61.5%。雖大多死于基礎(chǔ)疾病，但真菌感染卻加速了患者病情進(jìn)展，導(dǎo)致患者的死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，早期經(jīng)驗(yàn)性治療雖然有引發(fā)過(guò)度治療和住院費(fèi)用增加的風(fēng)險(xiǎn)，但是卻可以抑制病情的惡化，降低病死率[9]。因此對(duì)于MICU具有真菌感染高危因素的患者，早期識(shí)別真菌感染的跡象，盡早經(jīng)驗(yàn)性治療是改善患者預(yù)后、降低病死率的關(guān)鍵。

本研究164例真菌陽(yáng)性的患者中，93例患者進(jìn)行了抗真菌治療，其死亡率為35.5%(33例)，與其余71例未進(jìn)行抗真菌治療的患者的死亡率(23.9%)相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這說(shuō)明并非所有真菌陽(yáng)性的患者都應(yīng)進(jìn)行抗真菌治療。然而，本研究中的標(biāo)本來(lái)源以呼吸道、泌尿道、腸道標(biāo)本為主，而這些部位是真菌常見(jiàn)的定植部位，說(shuō)明對(duì)于來(lái)源于有真菌定植部位的標(biāo)本單純真菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者而言，是否進(jìn)行抗真菌治療要結(jié)合臨床。本研究發(fā)現(xiàn)，在71例真菌陽(yáng)性但未進(jìn)行抗真菌治療的患者中，有37例患者因沒(méi)有相應(yīng)的真菌感染臨床表現(xiàn)而未進(jìn)行治療，卻僅有3例(8.1%)患者死亡，明顯低于有臨床表現(xiàn)而未進(jìn)行治療者(死亡14例，41.2%)，進(jìn)一步表明對(duì)于MICU的患者而言，除了具有高危因素和病原學(xué)依據(jù)之外，患者的臨床表現(xiàn)是決定是否進(jìn)行抗真菌治療的主要依據(jù)，也是鑒別真菌定植與真菌感染的關(guān)鍵。

近年來(lái)，臨床上常用的真菌檢測(cè)方法仍為真菌涂片和真菌培養(yǎng)。真菌涂片所需時(shí)間雖然短，但是陽(yáng)性率較低且特異性差，大多可見(jiàn)孢子和菌絲，臨床意義較小。而真菌培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)，且培養(yǎng)陽(yáng)性率低，有數(shù)據(jù)顯示真菌血培養(yǎng)的陽(yáng)性率<50%[5]。在71例真菌陽(yáng)性但未進(jìn)行抗真菌治療而死亡的17例患者中，有6例患者因等待真菌結(jié)果而未進(jìn)行治療，最終導(dǎo)致患者死亡。通過(guò)分析其臨床資料發(fā)現(xiàn)，這6例患者基礎(chǔ)疾病相比其他患者較重，均留置多種導(dǎo)管，并行氣管插管和機(jī)械通氣等治療。患者雖有真菌感染相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但因無(wú)法斷定是否由真菌引發(fā)的感染，而選擇等待病原學(xué)結(jié)果回報(bào)后才決定是否用藥，最終錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致了患者死亡。除此之外，還可能延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加患者的住院費(fèi)用[9]。由此可見(jiàn)，對(duì)于具有真菌感染高危因素的重癥患者而言，不能過(guò)分依賴(lài)病原學(xué)結(jié)果，應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)開(kāi)始早期經(jīng)驗(yàn)性治療。

在207例使用抗真菌藥物的患者中，其中有190例(91.8%)患者為經(jīng)驗(yàn)性治療，包括在治療過(guò)程中，最終證實(shí)真菌陽(yáng)性的患者76例，真菌學(xué)陰性的患者114例。通過(guò)對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療的真菌陽(yáng)性和陰性?xún)山M患者的預(yù)后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性治療的患者而言，真菌陽(yáng)性與否，患者的預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明無(wú)論真菌學(xué)檢查是否陽(yáng)性，一旦患者具有真菌感染的高危因素和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，在排除其他病原體引起的病變之后，都應(yīng)該積極進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。為了進(jìn)一步探討經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療在臨床上的意義，本研究還比較了190例查到真菌前開(kāi)始治療(即經(jīng)驗(yàn)性治療)的患者與17例查到真菌后開(kāi)始治療(即先發(fā)治療13例和目標(biāo)治療4例)的患者的預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)，查到真菌前、后開(kāi)始治療對(duì)兩組患者的預(yù)后的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療與其他治療方式一樣對(duì)患者的預(yù)后影響具有重要的意義。與相關(guān)研究報(bào)道一致[10]，也從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明對(duì)于重癥患者而言，對(duì)于改善患者預(yù)后、降低死亡率，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療較先發(fā)和目標(biāo)治療更有臨床意義。

總之，對(duì)于具有真菌感染高危因素的重癥患者而言，不應(yīng)過(guò)分依賴(lài)病原學(xué)結(jié)果，應(yīng)以患者是否具有真菌感染相應(yīng)的臨床表現(xiàn)作為是否開(kāi)始抗真菌治療的主要依據(jù)。當(dāng)患者出現(xiàn)真菌感染相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但無(wú)真菌學(xué)依據(jù)時(shí)，應(yīng)以臨床表現(xiàn)為主，積極進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。但是當(dāng)真菌陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)仔細(xì)審視患者是否具有真菌感染相應(yīng)的臨床表現(xiàn)而決定是否開(kāi)始治療。

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