糖尿病領域重要指南和聲明及臨床研究進展回顧

張雨薇，王 覃，呂慶國

近兩年來，尤其在2012年，關于糖尿病的研究作為內分泌代謝研究領域最為活躍的部分，出現了大量的基礎和臨床研究證據。為了更好地規范和優化糖尿病的臨床治療，本文就該領域的重要指南、聲明及臨床研究進展進行了回顧。

來自本文的更多信息:本文梳理了近兩年來多個國際學術組織對于糖尿病及其并發癥的診治及管理方面的相關指南、共識及研究進展，并對備受關注的甘精胰島素初始干預轉歸 (ORIGIN)大型研究的結果進行了總結，旨在為臨床醫生在糖尿病診治及管理方面提供最新的證據和建議。

1 重要指南與聲明

1.1 全球2型糖尿病 (T2DM)治療指南及治療流程圖

2012年國際糖尿病聯盟 (Internatonal Diabetes Federation，IDF)發布了新的全球T2DM治療指南［1］，并提出了全球T2DM治療流程圖。IDF首先推薦生活方式的干預，在生活方式的干預無法使血糖達標時可啟動口服降糖藥治療。當開始使用一種新的口服降糖藥或者上調藥物劑量時，均需考慮其成本和獲益，可觀察前3個月的療效并進行評估。若無禁忌，可使用二甲雙胍作為一線用藥。一線用藥的替代方案包括:(1)血糖偏高需迅速降糖時可選用磺脲類 (或格列奈類);(2)對于某些人群，特別是亞洲人群，可選用α－糖苷酶抑制劑。單用二甲雙胍血糖不達標時需加用二線藥物，首選磺脲類;其他替代治療方案包括:二甲雙胍、α－糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶－4抑制劑 (DPP－4抑制劑)、噻唑烷二酮類、格列奈類。若血糖仍未達標，可啟動胰島素治療(基礎或預混胰島素)，或加用第3種口服降糖藥 (α－糖苷酶抑制劑、DPP－4抑制劑、噻唑烷二酮類)，或加用胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)受體激動劑。若口服降糖藥治療無效，需及時啟用胰島素治療，若啟用胰島素治療仍未達標需采用胰島素強化治療 (基礎加餐時胰島素)。其中，啟用胰島素治療后可聯用二甲雙胍及其他口服降糖藥，胰島素起始治療可選用中效胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、預混胰島素 (1次/d或2次/d)。該治療流程圖既有主要治療路徑，也有備選治療路徑，各國家和地區可結合自身醫療資源選擇適合本國家或本地區患者的治療方案。

1.2 T2DM患者高血糖管理立場聲明 歐洲糖尿病研究協會 (European Association for the Study of Diabetes，EASD)與美國糖尿病學會 (American Diabetes Association，ADA)2012年4月第3次更新了高血糖管理立場聲明［2］。該聲明提出了以下幾個重要理念:(1)以患者為中心的管理模式。即在糖尿病診療過程中需要充分考慮患者的臨床特征 (如年齡、體質量、性別、種族、遺傳差異、合并癥、低血糖發生風險等)以及患者的偏好、需求、價值取向。所有的臨床決策均需要患者與臨床醫師共同參與制定。(2)血糖控制靶目標和降糖方案個體化。制定血糖控制靶目標時，需要對患者的治療態度、發生低血糖的風險性、病程、預期壽命、重要的合并癥、已患的血管并發癥、支持系統等多方面因素進行綜合分析。(3)為了實現糖尿病管理的終點獲益，需對有多重心血管危險因素者進行綜合管理。

1.3 成人糖尿病圍術期管理指南 2012年1月英國國家健康服務機構 (National Health Service，NHS)下屬的英國國家衛生與臨床技術優化研究所 (National Institute for Health and Care Excellence，NICE)發布了成人糖尿病圍術期管理指南［3］。該指南核心推薦內容為:(1)擇期手術患者在盡量縮短禁食時間的前提下調整降糖方案，不建議常規靜脈使用胰島素。對于需禁食＞1餐的患者建議靜脈輸注胰島素。(2)對于血糖控制不佳或伴有糖尿病并發癥的高風險患者應該在外科門診或術前評估階段采取措施降低手術風險，不建議患者術前連夜入院做術前準備。術中及術后24 h內應至少每小時監測一次毛細血管血糖，術中目標血糖值為6～10 mmol/L(可接受范圍為4～12 mmol/L)。術后應常規給予鎮痛和止吐藥物，以幫助患者盡快恢復正常飲食和原降糖方案，同時鼓勵患者盡快恢復糖尿病的自我管理。

1.4 T2DM口服藥物治療臨床實踐指南 2012年2月，美國醫師協會 (American College of Physicians，ACP)發布了T2DM口服藥物治療臨床實踐指南［4］。此指南的目標閱讀人群不僅包括臨床醫生，也包括一般的成人T2DM患者。基于1996—2010年的循證醫學證據，此指南對美國食品藥物管理局批準的口服降糖藥的有效性和安全性進行了比較。已有證據顯示，各種口服降糖藥降糖化血紅蛋白 (HbA1c)的效果相當，但單用或聯用二甲雙胍可顯著降低體質量、血脂。因目前缺乏不同口服降糖藥對于重要臨床終點結局 (全因死亡率、心血管事件的發病率和致死率、腦血管事件的發病率、神經病變、腎臟病變、視網膜病變)的數據，其作用尚無定論。在安全性方面，磺脲類藥物單藥治療較其他降糖藥易發生低血糖，二甲雙胍與其他降糖藥聯用較單藥治療易增加低血糖的發生;二甲雙胍可增加胃腸道不良反應;噻唑烷二酮類藥物能增加充血性心力衰竭的風險，故羅格列酮和吡格列酮均應禁用于嚴重心力衰竭患者。

該指南推薦:(1)優先選用生活方式調整，在血糖不達標時才可加用口服降糖藥。該項推薦與ADA推薦有所不同，ADA推薦藥物干預與生活方式干預同時進行。(2)對于一般T2DM患者而言，二甲雙胍單藥治療應作為首選。(3)生活方式調整與二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳時可加用第2種口服降糖藥。

1.5 非重癥監護病房住院患者高血糖管理指南 2012年1月，美國內分泌學會 (The Endocrine Society，TES)發布了非重癥監護病房住院患者高血糖管理指南［5］。該指南推薦:(1)無論之前是否診斷為糖尿病，所有住院患者在入院時均需常規篩查血糖。既往診斷為糖尿病或入院血糖＞7.8 mmol/L時，入院前2～3個月如果未檢測過HbA1c，則在住院時加測HbA1c。所有入院時血糖＞7.8 mmol/L的患者、接受腸內或腸外營養的患者、正在接受可能導致高血糖治療方案的患者均需進行床旁血糖監測。(2)對于大多數住院患者，空腹血糖控制靶目標為7.8 mmol/L，隨機血糖控制靶目標為10.0 mmol/L。但應根據不同患者的臨床狀態適當調整靶目標。 (3)所有在家中使用胰島素的患者，住院時應制定胰島素皮下注射方案;在圍術期，建議所有1型糖尿病 (T1DM)或大多數T2DM患者接受持續胰島素靜脈注射或皮下注射基礎胰島素 (必要時追加大劑量)。在停用持續靜脈胰島素輸注前至少1～2 h，所有T1DM或T2DM患者應按原有方案皮下注射胰島素。(4)如果入院前原降糖方案可使血糖達標，在無禁忌證的情況下，出院前1天可恢復入院前原有治療方案。

1.6 維生素D的骨骼外作用科學聲明 2012年5月TES發布了維生素D的骨骼外作用科學聲明［6］。該聲明第4部分指出:大量的觀察性研究證實在不同的性別、種族及年齡人群中維生素D缺乏與糖尿病、糖尿病前期、代謝綜合征均存在相關性。但其之間的因果關系尚不能確立。目前，雖然有一些臨床研究選用了替代終點從側面就維生素D補充治療在T2DM預防中的作用進行了論證，但尚缺乏以糖尿病發病率為終點指標的隨機對照試驗。因此，該聲明強調目前尚無強有力的循證醫學證據支持維生素D補充治療可預防T2DM或代謝綜合征。

1.7 糖尿病足感染診斷與治療臨床實踐指南 2012年5月，美國感染性疾病學會 (Infectious Diseases Society of America，IDSA)發布了糖尿病足感染診斷與治療臨床實踐指南［7］。該指南強調了包括感染科醫師、足病醫師、血管外科醫師及骨科醫師組成的多學科協作團隊在足病管理中的重要性。該指南推薦如下:(1)任何糖尿病患者足部出現傷口時均應考慮合并感染可能。建議使用有效的分類系統來確定感染的類型、嚴重程度及預后，如國際糖尿病足工作組 (IWGDF)指定的分類系統。(2)同時評估患肢是否存在動脈閉塞、靜脈功能不全、感覺喪失以及患者是否存在生化指標的異常。(3)在經驗性抗感染治療之前需獲取感染性傷口的標本。建議在清創術后取深部組織進行培養。(4)非感染性傷口不建議預防性使用抗感染治療。對所有的感染性傷口建議啟動抗感染治療。(5)所有新發糖尿病足感染患者均應該行平片檢查。在懷疑存在軟組織膿腫或骨髓炎時，建議進一步完善核磁共振檢查。(6)糖尿病足骨髓炎需通過骨培養和組織學檢查來確診，可選用手術或藥物治療。(7)糖尿病足感染急診手術干預的時機包括深部組織積氣、膿腫形成或壞死性筋膜炎，出現大量組織壞死、累及骨和關節時可行非急診手術治療。合并缺血時需進行血運重建。(8)除了抗感染外，應重視傷口護理，包括清除壞死組織、傷口換藥、解除對傷口的壓迫。對于愈合緩慢的傷口建議啟動輔助治療 (生物工程皮膚替代物、生長因子、粒細胞集落刺激因子、高壓氧療、負壓傷口治療等)。

1.8 臨床診治及用藥指南 2013年，ADA、美國內分泌醫師協會 (AACE)及中華醫學會內分泌學分會等組織針對糖尿病的臨床診治、綜合管理及減輕體質量對并發癥的影響等頒布了一些新指南和共識;2014年，美國成人高血壓管理指南更新了糖尿病患者的血壓控制目標;同時，FDA也發布了關于幾種降糖藥物安全性的聲明。這些對于規范臨床診治及用藥有重要意義，國內醫生應該結合我國國情有選擇性地學習和應用。

2 甘精胰島素初始干預轉歸研究

甘精胰島素初始干預轉歸 (Outcomes Reduction with an Initial Glargine Intervention，ORIGIN)研究是一項大型的國際性多中心隨機對照試驗［8］。該研究中位隨訪時間為6.2年，全球共573個醫學中心參與，共納入了伴有其他心血管危險因素的新診斷的或近期診斷的糖尿病和糖尿病前期患者12 537名。最終的研究結果顯示:與標準治療相比，以空腹血糖正常化 (4.0～5.3 mmol/L)為目標的甘精胰島素治療在標準的預防心血管病變治療下不能減少心血管疾病的發生風險〔第一主要終點風險比 (HR)=1.02，95%可信區間 (CI)(0.94，1.11);第二主要終點 HR=1.04，95%CI(0.97，1.11)〕，同時也不能減少糖尿病前期和糖尿病患者微血管病變的發生風險〔HR=0.97，95%CI(0.90，1.05)〕;尚不能確定早期甘精胰島素治療可減少糖尿病前期患者發生糖尿病的風險;甘精胰島素治療不會增加腫瘤的發生率〔HR=1.0，95%CI(0.88，1.13)〕;但甘精胰島素可顯著增加體質量及低血糖的發生。

3 嚴格控制胰島素應用指征

ORIGIN研究并未證實甘精胰島素早期治療可預防糖尿病和延緩心血管并發癥［8］。ADVANCE試驗的后續分析顯示降糖治療中選用胰島素、噻唑烷二酮類藥物與體質量增加的相關性最大;中位隨訪5年后發現，使用胰島素可使體質量增加3.22 kg，噻唑烷二酮類可使體質量增加3.06 kg，磺脲類可使體質量增加0.71 kg［9］。澳大利亞一項包括4 900例T2DM患者的5年隊列研究顯示，使用胰島素后患者體質量平均增加了4.6 kg［10］。國內4種胰島素強化治療方案對于新診斷T2DM患者干預2周的隨機對照試驗結果顯示:短期胰島素強化治療對血管內皮功能改善不顯著［11］。

目前尚缺乏強有力的循證醫學證據來支持早期啟用胰島素治療可以保護胰島β細胞功能和延緩心血管并發癥，同時也沒有任何指南及學術組織推薦新診斷或初治的非妊娠T2DM患者無指征地隨意首選胰島素治療，故應嚴格控制胰島素治療的啟動指征。

4 嚴重低血糖明顯增加死亡風險

2012年5月發表的美國退伍軍人T2DM患者2004—2010年回顧性隊列研究顯示，低血糖能明顯增加心血管事件 (HR=2.0)和微血管并發癥 (HR=1.76)，但不增加死亡率;改用新的降糖藥物后隨訪2年，低血糖發作次數≥2次的患者較發作1次的患者發生心血管事件的風險高53%［12］。同年9月發表的另一項隨訪長達5年的回顧性研究顯示嚴重低血糖與非嚴重低血糖及無低血糖者相比死亡風險增加3.4倍［13］。眾多的臨床研究證實低血糖與糖尿病的不良結局相關，因此在降糖治療時需嚴防低血糖的發生。

5 HbA1c診斷糖尿病的局限性

2012年12月發表的一項研究證實以HbA1c≥6.5%作為亞洲人糖尿病的診斷切點，其漏診率可高達60%，因為亞洲人群單純餐后高血糖患病率較高、HbA1c值偏低，在亞洲人群使用口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT)診斷糖尿病似乎更為合適［14］。同年9月發表的關于年齡＜21歲的T1DM患者的研究顯示:與OGTT相比，以HbA1c≥5.7%為葡萄糖耐量減退 (IGT)的診斷切點，其敏感度為8% ～42%、特異度為64% ～95%;以HbA1c≥6.5%為糖尿病診斷切點的特異度較高 (98%～99%)，但敏感度較低 (24% ～33%)，因此用于診斷T1DM時需下調HbA1c切點［15］。雖然ADA推薦HbA1c可用于診斷T2DM，但在臨床應用中仍存在局限性。

6 糖尿病的地域差異

2012年4月發表的關于膳食中添加魚類和魚油與T2DM發病風險的系統評價顯示兩者間的關系存在地域差異［16］。該系統評價共納入527 441名參與者，包括24 082名糖尿病患者。增加魚類的攝入后，美國組、歐洲組、亞洲或澳大利亞組的T2DM發生風險比 (RR)分別為1.05、1.03、0.98;每天增加3 g魚油后，美國組、歐洲組、亞洲或澳大利亞組的T2DM發生RR分別為1.17、0.98、0.90。

HbA1c診斷糖尿病的切點也存在一定的地域差異，6.5%作為切點并不適合所有的人群，已有的研究顯示印度人的適合切點為6.1%、中國人為6.3%、美國亞裔和夏威夷人群為5.8%［14］。

妊娠期糖尿病 (GDM)轉變為糖尿病的風險存在種族差異［17］。2012年8月發表的一項同時納入了華裔、南亞裔、白種人妊娠女性 (總人數為100余萬，其中華裔和南亞裔為10萬)中位隨訪時間長達7.6年的研究顯示，南亞裔GDM女性產后糖尿病發病風險最高(7.1%)，華裔女性次之 (4.1%)，白種人女性最低(2.9%)，南亞裔、華裔、白種人妊娠女性GDM累計發病率分別為31.8%、16.5%、25.7%。雖然南亞裔女性發生糖尿病的絕對風險最高，但與非GDM女性相比，白種人GDM女性產后糖尿病發生相對風險明顯高于兩個亞洲人群，白種人女性相對風險增加了13倍，而華裔和南亞裔女性僅增加了9～10倍。

7 應重視估算腎小球濾過率 (eGFR)的監測

2012年3月發表的中國慢性腎臟病 (CKD)患病率的橫斷面調查顯示CKD總患病率為10.8%，中國約有1.2億成人CKD患者，糖尿病是CKD的獨立危險因素。2012年9月發表的加拿大CKD與糖尿病患者冠狀動脈事件發生風險的隊列研究顯示:中位隨訪4年，既往無心肌梗死人群中，CKD患者心肌梗死的發生率(6.9/1 000人年)顯著高于糖尿病患者 (5.4/1 000人年)。鑒于我國較高的CKD發病率和高心血管疾病發生風險，臨床實踐中應重視eGFR的監測。

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