膠質瘤干細胞的研究進展

楊露 孫宏偉 柳星 秦寶麗

膠質瘤干細胞的研究進展

楊露 孫宏偉 柳星 秦寶麗

神經膠質瘤是中樞神經系統腫瘤中最常見的、發病率最高的原發性惡性腫瘤, 嚴重威脅人類健康。隨著研究的不斷深入, 人們對膠質瘤也有了更深刻的認識。本文對膠質瘤干細胞理論的研究進展及其對臨床實際工作的重要指導意義進行綜述。

神經膠質瘤;膠質瘤干細胞;神經干細胞

膠質瘤干細胞(glioma stem cell, GSCs)具有自我更新、無限增殖和多向分化潛能等特性。近年來GSCs的發現、成功分離并證實其存在是對膠質瘤研究的重大突破, 其對膠質瘤的形成、生長、浸潤、轉移、復發及治療敏感性起決定性作用［1］, 同時也為提出更有針對性的治療措施提供了新的思路。

1 膠質瘤干細胞概念的提出

Reya等［2］研究發現, 在多種實體瘤中均有極少數干細胞樣細胞, 具有無限增殖、自我更新、多向分化的潛能及高致瘤性, 這種干細胞樣細胞被稱為腫瘤干細胞(cancer stem cell, CSC)。腫瘤細胞中大多數失去自我更新和增殖能力之后會凋亡, 極少部分細胞為腫瘤干細胞, 能夠導致腫瘤及引起腫瘤治療后復發, 被稱為腫瘤干細胞。隨著研究的不斷深入,越來越多的學者成功地從腦膠瘤組織中分離出了極少量的,但具有干細胞特性的腦膠質瘤干細胞, 它們在腦膠質瘤的生長、浸潤、轉移與復發過程中起著關鍵的作用。

2 膠質瘤干細胞的生物學特性

2.1 培養條件下的生長特性 在神經干細胞的培養條件下, Singh等［3］研究報道, 以CD133為標志物, 在不同類型的腦膠質瘤組織中分離出膠質瘤干細胞, 并進行體外培養。膠質瘤干細胞在含有生長因子的無血清條件下, 呈懸浮樣生長。研究發現, 在無血清條件下, 膠質瘤干細胞可以維持自我更新和增殖而不分化, 隨著培養時間的延長可見分化程度不同的細胞形態, 另外經過一定時間分化后, 總有一部分細胞返回到聚集成團、呈懸浮生長的干細胞狀態。

2.2 膠質瘤干細胞的分化 許多學者從腦膠質瘤組織中成功分離出膠質瘤干細胞, 并將其種在有免疫缺陷的動物體內,形成腫瘤, 并且形成的腫瘤和腦腫瘤干細胞來源腫瘤的表型是一致。Singh等研究發現, 應用CD133免疫磁珠法分離得到的CD133-和CD133+細胞, 接種在免疫缺陷的小鼠腦中,比較發現, CD133+瘤細胞具有很強的致瘤能力, 在小鼠體內僅移植100個就可以導致腫瘤產生;而CD133-細胞卻無致瘤能力, 移植105個仍不能導致腫瘤產生。因此認為, 只有未分化的膠質瘤干細胞(CD133+細胞)才具有致瘤性。然而Inagaki等［4］學者在研中發現, CD133-細胞也具有致瘤性,只是其致瘤率低而已。當在無血清培養基中培養的情況下, CD133-細胞也可以像CD133+細胞呈球狀生長, 但是球的數量少, 說明膠質瘤干細胞中的CD133-細胞仍保留腫瘤細胞分化抑制的特性［5］, 能逆分化到干細胞階段。

2.3 耐藥性 Shervingtom等［6］研究發現, 在人腦膠質瘤與正常腦組織中均發現CD133和耐藥基因(MDR1和BCL-2)的表達。膠質瘤耐藥機制是復雜的, 包括多藥耐藥、膠質瘤干細胞、抗凋亡基因等, 從而使膠質瘤在經過放化療后仍高復發, 了解其耐藥機制為制定針對性治療提供了新思路。Liu等［7］發現, CD133+細胞的MGMT表達水平顯著高于CD133-細胞;膠質瘤干細胞的耐藥性還可能與其高度表達、Bcl-2基因家族的抗凋亡基因有關。因此, 針對參與膠質瘤干細胞耐藥性的各個環節進行干預, 可以減少甚至恢復腫瘤細胞對化療的敏感性, 逆轉其耐藥性。

2.4 放射抗拒性 Bao等［8］研究發現, 膠質瘤干細胞與膠質瘤的放射抗拒性有關。膠質瘤放射抗拒性最主要的機制與損傷DNA的修復有關, 膠質瘤干細胞能夠預先激活損傷修復機制, 從而使其免受放射的影響。細胞中DNA損傷調定點［9］,其應答能激活膠質瘤干細胞啟動自發修復損傷DNA的ATM信號轉導通路, 誘導細胞周期阻滯, 使損傷的DNA得到及時修復, 保持基因完整性。GSC放射抗拒性不僅與DNA的修復能力相關, 而且與細胞周期調控、凋亡和增殖的信號傳導通路改變等相關。

3 膠質瘤干細胞學說的臨床意義

GSC概念的提出使人們重新認識了膠質瘤的發生發展機制, CSC雖然只占全部腦膠質瘤細胞的極少數, 但它卻是腦膠質瘤形成和復發的最根本原因。CSCs通過維持自我更新、增殖和分化間的平衡維持腫瘤生長, 表現為膠質瘤的生長、轉移速度和侵襲能力。所以, CSCs的性質對于腫瘤惡性程度的高低起決定性作用［10］。

臨床上治療腦膠質瘤的主要措施包括手術、放療、化療及生物治療等, 但療效欠佳［11］。目前, 正在嘗試將傳統的針對全部膠質瘤細胞的治療策略轉移到以GSCs為靶點的治療, 針對GSCs的靶向治療已經成為國內外研究的熱點。Eyler等［12］發現腫瘤干細胞對Akt抑制劑極其敏感, Akt抑制劑可以降低所有膠質瘤細胞的生物學活性, 降低膠質瘤細胞的轉移和侵襲能力。因此, Akt抑制劑可作為治療膠質瘤的新方法。所以只有爭取盡早發現體內的GSCs, 做到早期診斷, 并在發現后采取針對GSCs的特異性靶向治療, 才能徹底征服人腦膠質瘤。

4 問題與展望

對膠質瘤干細胞理論的研究為膠質瘤的治療帶來突破性進展。然而就目前研究成果而言, 對GSCs的理解尚不成熟。目前膠質瘤干細胞自我更新、無限增殖、多向分化及其致瘤能力的分子機制尚未明確, 對于放化療抗拒性及復發的內在調控過程機制也不甚明了。但隨著研究的逐步加深, 對膠質瘤干細胞理論體系的認識必將逐步完善, 尋找出新型、高效、特異性的針對GCSs的靶向治療方法, 將為根治腦膠質瘤帶來希望。

［1］ Binello E, Germano IM. Targeting glioma stem cells: a novel framework for brain tumors.Cancer Sci, 2011:102(11):1958-1966.

［2］ Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, et al. Stem cells, cancer, and cancer stem cells.Nature, 2001, 414(6859): 105-111.

［3］ Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, et al. Identification of a cance stem cell in human brain tumors.Cancer Res, 2003, 63(18): 582l-5828．

［4］ Inagaki A, Soeda A, Oka N, et al. Long-term maintenance of brain tumor stem cell properties under at non-adherent and adherent culture Conditions. Biochem Biophys Res Commun, 2007 , 361(3):586-592.

［5］ Zhang QB, Ji XY, Huang Q, et al. Differentiation profile of brain tumor stem cells: a comparative study with neural stem cells.Cell Research, 2006, l6(12): 909-9l5.

［6］ Shervington A, Lu C. Expression of multidrug resistance genes in normal and cancer stem cells.Cancer Invest, 2008, 26(5): 535-542.［7］ Liu G, Yuan X, Zeng Z, et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer, 2006, 5(1):67.

［8］ Bao S, Wu Q, McLendon RE, et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature, 2006, 444(7120): 756-760.

［9］ Niida H. Nakanishi M. DNA damage checkpoints in mammals. Mutagenesis, 2006, 21(l):3-9.

［10］ Bovenberg MS, Degeling MH, Tannous BA. Advances in stem cell therapy against gliomas. Trends Mol Med., 2013, 19(5):281-291.

［11］ Martin-Villalba A, Okuducu AF, von Deimling A.The evolution of our understanding on glioma. Brain Pathology, 2008, 18(3):455-463.

［12］ Eyler CE, Foo WC, LaFiura KM, et al. Brain cancer stem cells display preferential sensitivity to Akt inhibition. Stem Cells, 2008 , 26(12):3027-3036.

Research progress of glioma stem cell.

YANG Lu, SUN Hong-wei, LIU Xing, et al.
Dalian Medical University, Dalian 116044, China

Gliomas are the most common tumors of the central nervous system tumors. As the serious threat to human health, it is also the highest incidence of primary malignant tumor. With the numbers of the study, people have a deeper understanding of gliomas, and propose the concept of glioma stem cell(glioma stem cell, GSC). In this paper, the research progress of glioma stem cell theory and the important guiding significance for clinical practice are reviewed.

Gliomas; Glioma stell cell; Neural stem cell