膀胱過度活動癥與絕經關系的研究進展

朱靈平，吳士良，白文佩

隨著中國逐漸步入老齡化社會，老年人的健康問題受到重視，膀胱過度活動癥(OAB)是老年人的常見疾病。OAB是一組下尿道綜合癥候群，目前已經成為影響老年人生活質量的因素之一[1]。調查發現，絕經后女性OAB發病率明顯增加[2]。本文對OAB與絕經之間的關系及治療進展進行綜述。

1 OAB與絕經的關系

1.1 OAB與絕經的定義 OAB主要表現為排尿功能障礙。國際尿控協會(ICS)將其定義為一種以尿急癥狀為特征的癥侯群，常伴尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴急迫性尿失禁，沒有尿路感染或其他明確的病理改變。OAB在尿動力學上可表現為逼尿肌過度活動或其他尿道-膀胱功能障礙。對OAB的診斷須首先排除尿路感染等可能引起膀胱刺激癥狀的局部原發病變[3]。

絕經是指婦女正常生理過程中的最后一次月經。自然絕經年齡為40～55歲。卵巢功能衰竭、性激素水平降低是絕經的根本原因，另外還包括精神狀態改變或體內5-羥色胺水平的改變。

1.2 OAB的發病機制及與絕經的關系 目前OAB的病因及發病機制尚不明確，主要存在以下幾種學說。

1.2.1 神經源性學說 這是最經典的學說。膀胱排尿活動由神經支配，主要由腦橋上神經抑制膀胱的排尿反射；若該神經的傳導通路受到任何損傷，則會出現排尿的原始反射亢進，從而誘導逼尿肌過度活動，產生尿急等癥狀。這主要發生于腦血管意外損傷腦橋、脊髓損傷、多發性硬化等疾病[4]。另外，外周神經發生異常也可能導致OAB。雌激素對膀胱的末梢神經數量有調節作用。de Fraga等[5]的研究提示，長期性激素缺乏導致膀胱壁神經纖維數目下降65%。

1.2.2 肌源性學說 此學說主要解釋膀胱出口梗阻患者的癥狀。由于膀胱內的壓力升高，導致部分平滑肌神經失神經支配，自發動作電位的產生通常僅局限于膀胱平滑肌，而無細胞之間的傳導；當平滑肌失神經支配時，動作電位在細胞之間的傳導能力增加，導致平滑肌異常收縮。去神經化引起的平滑肌之間的微改變使感受膀胱壓力及刺激的傳入受體產生沖動，從而反饋到中樞，引起OAB相關的感覺[6]。肌源性學說還包括膀胱肌細胞離子通道的改變學說，Morelli等[7]研究表明，OAB患者膀胱中L型鈣通道顯著上調，RhoA/Rho信號通路明顯增強是導致不穩定收縮的重要原因之一。Sui等[8]發現，OAB患者膀胱平滑肌鈣離子通道的離子震蕩較非OAB患者強，提示OAB患者的逼尿肌自律性增強。

雌激素和孕激素可以維持膀胱逼尿肌功能。雌激素通過刺激位于膀胱的受體來促進膀胱逼尿肌的生長。Smith等[9]研究發現，雌激素可以刺激間質細胞的增殖，并使之向平滑肌表型轉變。機制可能為通過刺激某些生長因子，如成纖維細胞生長因子、轉化因子β等來促進平滑肌細胞生長；另外，雌激素還可以增加膀胱血流，促進組織生長。陳軍等[10]報道，去卵巢的雌性大鼠卵巢膀胱逼尿肌肌間隙增大，肌細胞蛻變。肌細胞間隙增寬會導致信息傳導速度減慢，導致肌細胞間協同性下降，最終導致逼尿肌功能紊亂，發生OAB；雌激素和孕激素可逆轉此反應，增加膀胱的厚度和重量。

雌激素可以抑制膠原增生，保護細胞器。膀胱主要是由平滑肌和膠原纖維組成，絕經后激素的缺乏會導致膀胱中膠原纖維過度增生，干擾膀胱肌細胞間的電傳導，增加膀胱逼尿肌的不穩定性，影響逼尿肌的協同收縮。李亞珍等[11]對不同雌激素水平的大鼠膀胱功能、組織形態和超微結構進行比較，結果表明去卵巢大鼠的膀胱會發生組織形態和超微結構的改變，膀胱功能變差，而補充雌激素后能明顯改善膀胱功能。

雌激素對L-精氨酸/一氧化碳(NO)系統產生調節作用，L-精氨酸/NO系統有直接或與其他神經遞質相互作用間接調節逼尿肌的舒縮功能。饒婷等[12]研究表明，大鼠膀胱NO水平隨雌激素水平變化而變化，主要表現為對神經原型一氧化氮合酶(nNOS)的調節，提示雌激素能調節膀胱NO和穩定膀胱功能。

1.2.3 膀胱上皮屏障學說 此學說是最近受到較多關注的學說之一。膀胱黏膜上皮屏障具有維持組織滲透壓的作用，是隔絕尿液與膀胱逼尿肌外環境的重要屏障，該屏障包括膀胱黏膜上皮傘狀細胞及黏多糖層。當膀胱上皮屏障通透性增高時，鉀離子濃度上升會直接刺激膀胱逼尿肌，從而使逼尿肌發生不穩定收縮。與此學說有關的研究包括膀胱黏膜上皮的神經生長因子及P2X3受體、辣椒素受體TRPV1，有研究顯示這些受體與OAB有著密切關系[13]。

雌激素能影響膀胱壁黏多糖層。黏多糖層是膀胱的第一道保護層，其對膀胱上皮細胞起到很好的保護作用，為膀胱上皮細胞提供微環境。有研究提示，去卵巢大鼠膀胱壁黏多糖層厚度在受到感染后逐漸消失，而接受雌激素治療后膀胱壁黏多糖層能抵抗感染，從而維持膀胱上皮微環境的穩定；另外，通過定量反轉錄聚合酶鏈反應分析顯示，氨基多糖(GAG)合成受雌激素基礎水平的影響[14]。

1.2.4 神經激肽 膀胱括約肌的傳導通路對于OAB的發生有重要的影響，而內源性的速激肽，如物質P、神經激肽A和神經激肽B均被證實是參與排尿中樞神經系統的物質，一項多中心的雙盲臨床隨機對照試驗證明，神經激肽1拮抗劑和托特羅定有相似作用[15]，而雌激素具有調節神經遞質信號的作用[16]。

1.2.5 其他理論 絕經會引起患者精神狀態的改變，尤其是能提高絕經期患者抑郁的發生率[17]。長期的追蹤研究顯示，絕經與抑郁癥的發生相關，絕經后血管舒縮、激素的改變、睡眠及精神狀態的改變均會引起抑郁的發生[18]。而抑郁會引起下尿道綜合征(LUTS)的發生，OAB屬于LUTS中的一種癥狀，有證據顯示患者的精神狀態會增加LUTS的發生率，并且精神狀態的嚴重性與LUTS的嚴重性相關，同時抗抑郁治療會使LUTS癥狀緩解[19]。但迄今尚無直接證據證明絕經通過該途徑與OAB相關。

2 OAB的治療進展

OAB的治療方法主要包括藥物治療、行為治療和聯合治療。

2.1 藥物治療

2.1.1 M受體阻滯劑 M受體阻滯劑是OAB的首選藥物。傳統的理論認為M受體阻滯劑選擇性作用于膀胱，阻斷乙酰膽堿與介導逼尿肌收縮的M受體結合，抑制逼尿肌不自主收縮，從而改善膀胱儲尿功能。但這并不能完全解釋M受體與OAB的關系，目前已知人體有5種M受體亞型(M1～M5)，其中M2和M3受體亞型主要在逼尿肌表達，盡管M3受體在膀胱中僅占20%，但其是目前已知的唯一直接參與膀胱收縮的重要受體。目前國內常用的M受體阻滯劑主要有托特羅定和索利那新，托特羅定是膀胱組織高選擇性M受體阻滯劑，在儲尿期均衡阻斷膀胱M2、M3受體與乙酰膽堿的結合，解除尿頻、尿急、尿失禁等OAB癥狀[20]。

2.1.2 其他藥物治療 主要包括β腎上腺素受體興奮劑、α1腎上腺素受體阻滯劑、速激肽、鉀離子通道開放劑。這些藥物均處于研究中，有待于進一步試驗證明[21]。

2.1.3 雌激素治療 尚未見到單純運用雌激素治療OAB的報道。局部使用雌激素聯合M受體阻滯劑可以收到很好的療效。張珂等[22]對88例確診的OAB患者進行分組，將托特羅定與雌激素和單純使用托特羅定的治療結果對比，顯示陰道雌激素軟膏聯合M受體阻滯劑治療絕經后婦女OAB較單純使用抗毒蕈堿藥物治療療效顯著。

2.2 行為治療 此療法包括膀胱訓練、盆底肌訓練、排尿中斷訓練。廉偉[23]對24例OAB患者進行行為干預結果顯示，單次尿量均較訓練前增加，其中20例患者得到較為顯著改善。

2.3 聯合治療 包括藥物聯合治療、行為治療聯合藥物治療及針灸穴位治療聯合行為治療。聯合療法之間可能存在協同作用。Burgio等[24]通過對美國9個臨床中心307例患者的隨機對照臨床研究，提示行為治療聯合藥物治療對尿頻癥狀的改善作用明顯優于單純藥物治療。危槧罡等[25]對62例OAB患者在常規治療及護理的基礎上，實施穴位按摩及艾灸聯合行為療法治療，分別于干預前及干預1、2、4周測定患者最大尿流率、平均尿流率、尿量3項指標并記錄患者排尿次數、尿急癥狀評分以及生命質量評估，結果發現2、4周時臨床癥狀及生活質量得到顯著改善。

綜上所述，OAB是一種多因素導致的疾病，其發生、發展與絕經存在密切關系。深入探討兩者之間的關系，將有利于OAB的預防和治療，提升中老年女性生活質量。

來自本文更多的信息：

本文參考的文獻為近10年內關于OAB研究的成果，參考文獻主要來源于PubMed、萬方及中國知網數據庫。本文主要闡明了OAB與絕經之間可能存在的機制，為進一步研究兩者之間的關系提供了理論支持。

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