英夫利昔單抗治療腸白塞病二例并文獻復習

陳志涵，林 禾，高 飛

白塞病又稱貝赫切特病(Behcet′s disease，BD)，是一種慢性全身性血管炎性疾病，好發于20～50歲中青年，男女發病比例為1.4∶1，主要表現為復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及血管、神經系統、消化道、關節、肺、腎等。白塞病累及胃腸道即腸白塞病，患者常出現胃腸道潰瘍、出血、穿孔等，發病率為10%～50%。本文結合2例腸白塞病患者的診治過程，復習并綜合分析英夫利昔單抗(infliximab，IFX)治療腸白塞病的文獻報道，探討腸白塞病的有效治療。

1 病例簡介

患者1，女，33歲，以“反復口腔、外陰潰瘍伴右下腹痛7年”為主訴于2010年7月入住本院。入院前7年開始出現口腔、外陰潰瘍，并伴有右下腹持續鈍痛，偶伴有陣發性絞痛，腹瀉，每日排稀便4～5次，當地醫院診斷為“白塞病”，給予潑尼松60 mg，1次/d，癥狀好轉，后潑尼松逐漸減量，減量至15 mg時腹痛癥狀再次出現。6年來間斷不規則“潑尼松，地塞米松，環磷酰胺”治療，病情反復。3年前電子腸鏡示回盲部多發潰瘍，病理示：回盲部末端炎性壞死產物及小腸黏膜急性及慢性炎癥。2年前就診本院，診斷為“腸白塞病，不全性腸梗阻”，行部分結腸切除術，術后給予潑尼松、沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、環磷酰胺等治療后癥狀緩解，出院后規則治療，但復查腸鏡提示結腸潰瘍無明顯減少，病理示：間質見炎性細胞浸潤，肉芽組織增生。予IFX 200 mg/次，3次/d，未再出現口腔、外陰潰瘍，無腹痛，復查腸鏡示回腸末段、回盲部多發瘢痕，潰瘍愈合。

患者2，女，39歲，以“反復口腔、外陰潰瘍4年，下腹痛1年，加重3個月”為主訴于2011年2月入住本院。入院前4年開始出現反復口腔潰瘍，后出現反復外陰部潰瘍，1年前出現右下腹痛，并間斷排血便。8個月前查下腹部CT示：盲腸升結腸及回腸末端管壁增厚，闌尾稍增粗，診斷為“闌尾炎”，行闌尾切除術，術后仍有右下腹疼痛。6個月前行腸鏡提示盲腸潰瘍，病理示：黏膜慢性炎癥伴大量炎性滲出及炎性肉芽形成。3個月前腹痛加重，伴鮮血便，仍有口腔、外陰潰瘍，遂入住我院。查腸鏡提示回盲瓣變形、狹窄，于回盲部見一潰瘍灶，大小約4 cm，周邊黏膜充血水腫(見圖1)，病理示：大腸黏膜間質中量淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞及少量嗜酸粒細胞浸潤(見圖2)，診斷為“白塞病”，予IFX 200 mg/次，3次/d，復查腸鏡提示回盲部潰瘍愈合(見圖3)。

2 討論

白塞病患者中有10%～50%消化道受累，可累及消化道的任何部位，包括食管、胃、十二指腸、空回腸、結腸，但最常見于回盲部。患者可有原發性腹痛，但多在口腔潰瘍、外生殖器潰瘍和虹膜炎等白塞病特征性癥狀發作后數年出現腹痛，多為反復發作的右腹部脹痛及黏液血便，可伴低熱，也有以消化道出血、穿孔、肛周膿腫和腸梗阻為首發癥狀者。在內鏡下多數表現為潰瘍，常多發，偶見單發的孤立性潰瘍，邊界清楚，潰瘍周圍黏膜大致正常，回盲部可有結節樣息肉樣隆起，結節中間可有潰瘍。病理檢查主要表現為小血管炎、管壁淋巴細胞浸潤、潰瘍及黏膜下淋巴細胞增生等，還可見炎性滲出及肉芽組織形成。腸白塞病的診斷主要依靠臨床而非內鏡或病理。由于臨床表現不典型且復雜多樣，缺乏特異性，目前尚無明確的實驗室診斷標準及病理依據，臨床上誤診率很高。部分臨床醫師只關注消化道癥狀而忽略了有關白塞病相關病史的詢問、觀察，更容易漏診、誤診。

圖1 腸鏡示回盲部出現潰瘍灶

Figure1 Colonoscopy showed ileocecal ulcers

圖2 大腸黏膜病理檢查

Figure2 Pathological examination of large intestine mucosa

圖3 IFX治療后回盲部潰瘍愈合

Figure3 Ileocecal ulcer healing after IFX treatment

傳統的臨床治療以激素治療為主，常規口服給藥，嚴重者可靜脈滴注。激素能減少潰瘍面積，特別是在疾病的急性期。然而，激素應用常有不良反應，并且隨著激素的減量，病情復發的概率極大增加。除了激素以外，聯合應用免疫抑制劑也是常用的治療方案，例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素A等，但是免疫抑制劑同樣也不能維持病情的長期緩解，其毒性常讓患者無法耐受長期服用。目前尚未建立一種有效的能夠維持病情長期緩解的治療方案。

在研究白塞病的發病機制中發現，腫瘤壞死因子α(TNF-α)在白塞病病因和病程中發揮重要作用。Misumi等[1]研究發現，處于活動期的白塞病患者外周血中TNF-α水平較非活動期患者明顯增多，分泌TNF-α的細胞水平在規范治療后明顯下降，而在易復發的患者中檢出了較高水平的TNF-α分泌細胞。近年來，TNF-α抑制劑在除了強直性脊柱炎、類風濕關節炎等疾病之外的多種炎性疾病中得到了廣泛應用。

以“Infliximab”和“gastrointestinal Behcet′s disease/Intestinal Behcet′s Disease/entero-Behcet′s disease”為檢索詞于PubMed上檢索，共獲得15篇相關文獻，涉及患者107例，其中4篇回顧性分析，11篇病例報道，目前尚未有隨機對照研究。2001年，Hassard等[2]首先在1例對傳統藥物治療無效的腸白塞病患者中試用IFX，由于缺乏專門的病情評估指數，借用了克羅恩病臨床活動指數，經過持續6個月的4劑IFX治療，臨床指數、內鏡下表現及病理表現均獲得了明顯改善。綜合分析所有文獻報道，無論是初發多種藥物治療無效或不能耐受，還是術后復發的患者，IFX不僅治療效果良好，而且起效迅速，短期內能獲得良好的臨床療效。Byeon等[3]報道，患者輸注IFX后第5天腹痛消失，第15天復查腸鏡示：腸道潰瘍基本愈合。Iwata等[4]應用IFX結合甲氨蝶呤治療10例難治性腸白塞病患者，發現經過1年治療后，9例患者回盲部潰瘍愈合，而且激素平均用量從22 mg/d減至1.8 mg/d，減少了大劑量激素長期應用帶來的不良反應。而對于IFX治療腸白塞病的長期預后，1例患者[5]持續應用IFX達6年之久，規則隨訪表明，單用生物制劑即可維持病情的長期緩解，耐受良好。本文2例患者同樣表明，對于傳統治療無效的難治性白塞病，TNF-α抑制劑IFX能夠獲得良好的療效。韓國Lee等[6]組織多中心回顧性研究，收集了來自8家3級醫院的28例腸白塞病患者的臨床數據，每例患者至少用過1次IFX，分別在2、4、30、54周評估病情，研究發現，約40%的患者能夠獲得長期的臨床緩解，對于中重度腸白塞病患者，IFX是一種有效且耐受良好的治療手段，進一步分析發現，診斷年齡、性別、病程、免疫抑制劑合用、第4周時對藥物的臨床應答等5個因素能夠作為IFX治療反應的預測因子。

Sfikakis等[7]最早提出TNF-α抑制劑應用于腸白塞病治療的指征，其認為，對于聯用兩種以上免疫抑制劑無效或者潑尼松用量>7.5 mg/d的患者，可以考慮試用TNF-α抑制劑。而日本學者早在2007年已經就腸白塞病的診治達成專家共識，但在臨床實踐中發現，常規/傳統治療并不能獲得良好的臨床緩解。隨著生物制劑在臨床應用的逐漸廣泛，適用疾病譜的不斷擴大，越來越多的專科醫師應用其治療腸白塞病。2013年對該專家共識[8]進行了修改，將生物制劑的治療從可選擇治療措施提升到標準治療措施。但是，該專家共識有很大缺陷，其共識來源均為專家的臨床實踐經驗或者病例報道，沒有雙盲、隨機、安慰劑對照的研究作為支撐，所以共識意見的正確性還有待臨床進一步檢驗。

檢索國內文獻，僅有2011年發表的1篇病例報道，同樣缺乏隨機對照研究作為理論依據。但多數風濕科臨床醫生已在臨床應用，并在實踐中證實，IFX能夠獲得良好的療效。

但是，由于TNF-α抑制劑在拮抗病理炎性反應的同時，也拮抗炎性因子限制并清除病原體的正面效應，同時，部分TNF-α抑制劑，如IFX含有異體蛋白，易導致過敏反應，所以需要注意TNF-α抑制劑的不良反應，如過敏反應、感染、腫瘤的發生。在文獻報道的100余例病例中，僅出現1例嚴重感染，1例輸液反應，1例發熱(未發現感染，可能為輸液反應)。總體而言，IFX治療腸白塞病的安全性較高。對于國內患者而言，由于結核及乙肝的感染率很高，所以在臨床應用IFX前，必須常規篩查，且在長期治療隨診過程中，注意監測并發感染及腫瘤的可能。

1 Misumi M，Hagiwara E，Takeno M，et al.Cytokine production profile in patients with Behcet′s disease treated with infliximab[J].Cytokine，2003，24(5)：210-218.

2 Hassard PV，Binder SW，Nelson V，et al.Anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal Behcet′s disease：a case report[J].Gastroenterology，2001，120(4)：995-999.

3 Byeon JS，Choi EK，Heo NY，et al.Antitumor necrosis factor-alpha therapy for early postoperative recurrence of gastrointestinal Behcet′s disease：report of a case[J].Dis Colon Rectum，2007，50(5)：672-676.

4 Iwata S，Saito K，Yamaoka K，et al.Efficacy of combination therapy of anti-TNF-α antibody infliximab and methotrexate in refractory entero-Behcet′s disease[J].Mod Rheumatol，2011，21(2)：184-191.

5 Maruyama Y，Hisamatsu T，Matsuoka K，et al.A case of intestinal Behcet′s disease treated with infliximab monotherapy who successfully maintained clinical remission and complete mucosal healing for six years[J].Intern Med，2012，51(16)：2125-2129.

6 Lee JH，Cheon JH，Jeon SW，et al.Efficacy of infliximab in intestinal Behcet′s disease：a Korean multicenter retrospective study[J].Inflamm Bowel Dis，2013，19(9)：1833-1838.

7 Sfikakis PP，Markomichelakis N，Alpsoy E，et al.Anti-TNF therapy in the management of Behcet′s disease-review and basis for recommendations[J].Rheumatology：Oxford，2007，46(5)：736-741.

8 Hisamatsu T，Ueno F，Matsumoto T，et al.The 2nd edition of consensus statements for the diagnosis and management of intestinal Behcet′s disease：indication of anti-TNFα monoclonal antibodies[J].J Gastroenterol，2014，49(1)：156-162.