中藥在腫瘤放射增敏中的研究進展

李國峰，白 勇，杜鵬強

(1.河南省人民醫院藥學部，河南鄭州 450003;2.鄭州市衛生學校藥理學教研室，河南鄭州 450005)

腫瘤放射治療是一種主要利用各類放射線如放射性同位素產生的α、β、γ射線等治療惡性腫瘤的新方法，是目前臨床應用十分廣泛且有效的腫瘤治療手段之一［1］。由于不同腫瘤組織的特異性和差異性，腫瘤組織對不同射線的敏感性各不相同。腫瘤的放射敏感性與多種因素 (包括腫瘤細胞的增殖周期和病理分級)相關，如實體腫瘤中，放射治療對富氧細胞療效較好，乏氧細胞內含氧低，對放射治療不敏感，最終成為復發和轉移的根源［2］。

隨著放射生物學、放射醫學、腫瘤學等學科理論和技術的不斷發展，為了能最大程度的保護正常組織，殺傷腫瘤組織，研究者們開始了對放射增敏劑的研究［3］。放射增敏劑 (radiosensitizer)是指一類能增強射線的殺傷作用的藥物［4-5］。近些年來一些放射增敏化合物，如甘氨雙唑鈉，雖然具有較高的增敏性，但由于其對正常組織具有一定的毒性，從而一定程度上限制了其在臨床上的運用，近來，研究者們發現一些中藥同樣具有較好的放射增敏效應，本文就近些年來中藥作為腫瘤放射增敏劑的研究進展作一綜述。

1 中藥放射增敏劑的種類

根據影響放射增敏劑的主要因素，中藥增敏劑可主要分為以下幾類:

1.1 改善腫瘤微環境類 大量試驗和臨床文獻都表明，活血化瘀類中藥不僅具有效果好、毒性低等優勢，而且可改善腫瘤微環境，調節惡性腫瘤細胞中含氧量，具有較好的放射增敏作用。例如，從姜黃中提取的酸性色素姜黃素聯合放療能明顯增加放射線對鱗癌細胞，淋巴瘤細胞，骨肉瘤細胞的敏感性［6-8］。南蛇藤Celastrus orbiculatus屬于衛矛科南蛇藤屬植物，研究發現南蛇藤醇對人前列腺癌細胞具有明顯的增敏作用。其放射增敏作用可能是通過增加血流量，改變血液黏度，提高腫瘤血供及腫瘤局部血氧水平，從而提高腫瘤的放射敏感性［9］。Rao等［10］也發現在宮頸癌放療過程中服用當歸芍藥散能夠有效改善腫瘤周圍的微環境，改變血液流變學，抑制血小板聚集，增加放射敏感性。另一方面，研究者們也證實抑制血管生成能夠改善腫瘤組織血管紊亂狀況從而形成正常的微血管環境，在抗血管生成治療過程中發揮重要的作用。例如，青蒿琥酯提取物青蒿酯，其在體外能明顯抑制血管生成，且其抑制血管作用明顯強于對細胞的細胞毒作用。除此之外，青蒿琥酯還具有抗瘧疾、抗焦蟲、抗血吸蟲、抗腫瘤等藥理活性，研究證實青蒿琥酯對卵巢癌HO-981細胞轉移瘤的裸鼠也具有一定的放射增敏作用，對體外培養的人宮頸癌細胞系Siha，人非小細胞肺癌細胞A549同樣具有一定的放射增敏作用［11-12］。

1.2 增強免疫功能類 此類中藥可通過抑制癌細胞的DNA和RNA的合成，阻止細胞的分裂，抑制癌細胞生長，誘導癌細胞周期阻滯和凋亡，提高機體免疫水平，從而達到放射增敏、抗腫瘤作用。例如，華蟾素配合放射治療對鼻咽癌具有較好的放射增敏作用［13-14］。貫葉連翹提取物聯合紫外線能加強抑制人惡性黑色素瘤A375細胞的增殖，具有一定的放療增敏作用［15］。

1.3 其他類

1.3.1 穿心蓮內酯 是穿心蓮的主要有效成分之一，二萜類內酯化合物，主要藥理作用是祛熱解毒，消炎止痛，抗菌，抗病毒。穿心蓮內酯聯合放射治療Ras轉化的腫瘤細胞，能明顯提高其放射敏感性［16］。

1.3.2 三氧化二砷 中藥砒霜的主要成分，低劑量的三氧化二砷 (0.5～5 μmol/L)對食管癌，宮頸癌，白血病HL60細胞和U937細胞，人纖維肉瘤等腫瘤的放射治療都具有增敏效應［17-20］。

1.3.3 異苷草素 是一種天然存在的類黃酮，對人體無毒無害，具有抗炎，抗氧化，抗血小板聚集，擴張血管和雌激素作用。研究證實，異苷草素能明顯增加人肝癌HepG2細胞的輻射敏感性［21］。

1.3.4 薏苡仁酯 是從薏苡仁中提取出來的有效成分，研究發現薏苡仁酯對晚期人鼻咽癌具有很好的放射增敏效應［22］。

2 中藥放射增敏作用的相關機制

文獻已經證實，影響腫瘤放射效應的因素有多種，比如腫瘤細胞含氧量;腫瘤細胞周期;谷胱甘肽 (GSH)水平;放射后細胞修復能力［23-25］等等，綜合檢索文獻資料，中藥放射增敏劑有多種作用機制。

2.1 誘導細胞凋亡 許多藥物可通過誘導促凋亡基因如p53、Bax等的表達，抑制抗凋亡基因如Bcl-2等，從而誘導細胞凋亡，典型藥物如紫杉醇［26-27］，研究者證實紫杉醇比5-氟尿嘧啶使人結腸癌細胞LoVo更具有輻射敏感性。苦楝葉提取物明顯能增加放療對人神經母細胞瘤異體移植瘤的敏感性［28-29］;Velho-Pereira等［30］發現百里香醌可通過促進人乳腺癌MCF-7和T47D細胞凋亡，從而增加輻射敏感性。

2.2 抑制細胞周期 研究證實，大多數中藥是通過誘導細胞周期阻滯從而達到放射增敏的作用，如紫杉醇可使肺腺癌A973細胞的G2/M期產生阻滯從而發揮放射增敏作用;葫蘆素B可以促進人乳腺癌G2/M期阻滯，從而增加乳腺癌細胞對放療的敏感性［31］;葡萄籽原花青素能通過周期阻滯明顯增強放療對人宮頸癌HeLa和人白血病細胞K562的敏感性［32］。

2.3 抑制谷胱甘肽等巰基化合物生成 輻射作用可使細胞DNA產生靶分子自由基，在增敏劑作用下，相互之間結合，發生電子轉移，使靶分子發生氧化作用，促使細胞發生潛在性的化學致死損傷作用;如果在還原劑如GSH存在下，則經氫原子轉移而使損傷修復;一些親電子增敏劑就是通過抑制細胞內GSH等巰基化合物的產生而達到放射增敏作用，如三氧化二砷，小白菊內酯，齊墩果酸等，分別可以選擇性地激活纖維肉瘤，前列腺癌及人肺癌A549細胞中NADPH氧化酶介導的氧化應激，減少谷胱甘肽的生成，促進ROS生成和減少細胞抗氧化防御能力，發揮輻射增敏作用［33-35］。

2.4 增強射線引起的DNA損傷和抑制損傷修復 DNA是電離輻射的主要生物靶分子，電離輻射可引起DNA鏈斷裂(如磷酸二酯鍵斷裂)、堿基變化 (堿基環破壞或替代等)、DNA交聯 (DNA-DNA交聯或DNA-蛋白質交聯)。放射增敏劑可利用其與細胞損傷修復同步進行的優勢，通過抑制致死性損傷修復的方法進而增強致死性損傷［36-38］。例如，南蛇藤醇主要通過抑制放射引起的致死性損傷的修復而在前列腺癌細胞中發揮放射增敏作用。

2.5 通過自噬誘導途徑 自噬，也稱Ⅱ型程序性細胞死亡，是依賴溶酶體途徑降解細胞內蛋白或細胞器成分的過程，是調節細胞的生長、發育和穩態環境的重要過程之一。例如藥用蘑菇靈芝，是一種靈芝三萜提取物，可通過抑制p38 MAPK的磷酸化，誘導細胞自噬和Beclin-1在結腸癌細胞中的表達，從而增加腫瘤細胞的放射敏感性。具有類似作用的代表性中藥及其單體還有很多，如半枝蓮提取物，甘草［39-41］等。

3 小結與展望

放射增敏劑及其增敏機制的研究為提高腫瘤放療效果、尋找低毒有效的新化合物方面提供了重要的理論和臨床指導意義，許多藥物可通過各種途徑發揮放療增敏作用，且具有療效佳、毒性低、使用方便等優勢，但也具有一定的缺陷。具體體現在如下方面:①中藥具體的放射增敏機制還不清楚［42］;②中藥成分復雜:這也是目前臨床研究的中藥最為復雜的問題，中草藥復方制劑或中草藥混合性提取物，其成分十分復雜［43］;③藥物作用最佳時間不易確定;④腫瘤自身因素的影響:有些腫瘤中的生理因素，如腫瘤組織中血流、氧的運輸及pH值等因素，能影響腫瘤對增敏劑的反應［44］。

大量臨床研究證實，為盡量減少中藥增敏劑的缺陷，可采用聯合用藥以達到揚長補短，從而達到在療效上的互補，提高腫瘤的治療效果，同時降低對正常組織毒副作用。中藥放射增敏劑的研究，多年以來一直倍受國內外學者的關注。雖然目前研究已經取得了很大成果，但距理想放射增敏劑還有很大距離，取得國際公認的低毒有效的中藥增敏劑仍需不斷的探索。

［1］李紅梅，張曉田.腫瘤放療敏感性調節基因研究進展［J］.現代腫瘤醫學，2011，19(2):394-397.

［2］任維維，李 征，米登海，等.甘氨雙唑鈉對非小細胞肺癌放射治療增敏作用的Meta分析［J］.中國肺癌雜志，2012，15(6):340-347.

［3］呂長興.放射增敏劑的研究方向［J］.腫瘤學雜志，2007，13(3):172.

［4］高春玲，高春麗，宋維芳，等.放射增敏劑的增敏機制［J］.現代腫瘤醫學，2007，15(6):890-893.

［5］Illum H.Current status of radiosensitizing agents for the management of rectal cancer［J］.Crit Rev Oncog，2012，17(4):345-359.

［6］Khafif A，Hurst R，Kyker K，et al.Curcumin:a new radiosensitizer of squamous cell carcinoma cells［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2005，132(2):317-321.

［7］Qiao Q，Jiang Y，Li G.Curcumin improves the antitumor effect of X-ray irradiation by blocking the NF-kappaB pathway:an in vitro study of lymphoma［J］.Anticancer Drugs，2012，23(6):597-605.

［8］Veeraraghavan J，Natarajan M，Herman T S，et al.Curcuminaltered p53-response genes regulate radiosensitivity in p53-mutant Ewing＇s sarcoma cells［J］.Anticancer Res，2010，30(10):4007-4015.

［9］Dai Y，DeSano J T，Meng Y，et al.Celastrol potentiates radiotherapy by impairment of DNA damage processing in human prostate cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74(4):1217-1225.

［10］Rao S K，Rao P S.Alteration in the radiosensitivity of HeLa cells by dichloromethane extract of guduchi(Tinospora cordifolia)［J］.Integr Cancer Ther，2010，9(4):378-384.

［11］Gong X M，Zhang Q，Torossian A，et al.Selective radiosensitization of human cervical cancer cells and normal cells by artemisinin through the abrogation of radiation-induced G2block［J］.Int J Gynecol Cancer，2012，22(5):718-724.

［12］Zhao Y，Jiang W，Li B，et al.Artesunate enhances radiosensitivity of human non-small cell lung cancer A549 cells via increasing NO production to induce cell cycle arrest at G2/M phase［J］. IntImmunopharmacol， 2011， 11(12):2039-2046.

［13］湯繼英，陳 萍.中藥放射增敏劑的研究進展［J］.云南中醫學院學報，2007，30(6):63-66.

［14］王成章，沈兆邦，劉好蟬，等.銀杏葉聚戊烯醇聯合60Co放療Hep荷瘤鼠的藥效研究［J］.藥物生物技術，2004，11(5):329-331.

［15］Menichini G，Alfano C，Marrelli M，et al.Hypericum perforatum L.subsp.perforatum induces inhibition of free radicals and enhanced phototoxicity in human melanoma cells under ultraviolet light［J］.Cell Prolif，2013，46(2):193-202.

［16］Hung S K，Hung L C，Kuo C D，et al.Andrographolide sensitizes Ras-transformed cells to radiation in vitro and in vivo［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77(4):1232-1239.

［17］崔艷慧，梁海軍，張清琴，等.三氧化二砷對人食管癌細胞株的放射增敏作用［J］.腫瘤防治研究，2012，39(6):667-670.

［18］湯繼英，潘東風，石小燕，等.三氧化二砷對人宮頸癌細胞的放射增敏作用［J］.鄖陽醫學院學報，2008，27(2):109-111.

［19］Ho S Y，Chen W C，Chiu H W，et al.Combination treatment with arsenic trioxide and irradiation enhances apoptotic effects in U937 cells through increased mitotic arrest and ROS generation［J］.Chem Biol Interact，2009，179(2-3):304-313.

［20］Chiu H W，Lin J H，Chen Y A，et al.Combination treatment with arsenic trioxide and irradiation enhances cell-killing effects in human fibrosarcoma cells in vitro and in vivo through induction of both autophagy and apoptosis［J］.Autophagy，2010，6(3):353-365.

［21］Sun C，Zhang H，Ma X F，et al.Isoliquiritigenin enhances radiosensitivity of HepG2 cells via disturbance of redox status［J］.Cell Biochem Biophys，2013，65(3):433-444.

［22］李 毓，胡笑克.薏苡仁酯對人鼻咽癌細胞裸鼠移植株的放射增敏作用［J］.華夏醫學，2005，18(2):147-148.

［23］王小兵，趙桂森.抗腫瘤放射增敏劑的研究進展［J］.中南藥學，2005，3(5):293-295.

［24］周厚清，邢 成，李伯南.腫瘤放射增敏劑及增敏機制研究進展［J］.國外醫學:腫瘤學分冊，2001，28(6):432.

［25］Groselj B，S.N.，Hamdy FC，et al.Histone deacetylase inhibitors as radiosensitisers:effects on DNA damage signalling and repair［J］.Br J Cancer，2013，108(4):748-754.

［26］Hasegawa M，Imai R，Nojima K，et al.Radiation-induced apoptosis in vivo:therapeutic significance of apoptosis in radiation therapy［J］.Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi，2002，62(10):535-539.

［27］Hiro J，Inoue Y，Toiyama Y，et al.Possibility of paclitaxel as an alternative radiosensitizer to 5-fluorouracil for colon cancer［J］.Oncology Report，2010，24(4)1029-1034.

［28］Veeraraghavan J，Aravindan S，Natarajan M，et al.Neem leaf extract induces radiosensitization in human neuroblastoma xenograft through modulation of apoptotic pathway［J］.Anticancer Res，2011，31(1):161-170.

［29］Veeraraghavan J，Natarajan M，Lagisetty P，et al.Impact of curcumin，raspberry extract，and neem leaf extract on rel protein-regulated cell death/radiosensitization in pancreatic cancer cells［J］.Pancreas，2011，40(7):1107-1119.

［30］Velho-Pereira R，Kumar A，Pandey B N，et al.Radiosensitization in human breast carcinoma cells by thymoquinone:role of cell cycle and apoptosis［J］.Cell Biol Int 2011，35(10):1025-1029.

［31］Duangmano S，Sae-Lim P，Suksamrarn A，et al.Cucurbitacin B causes increased radiation sensitivity of human breast cancer cells via G2/M cell cycle arrest［J］. J Oncol， 2012，2012:601682.

［32］潘曉婧，王 敏，王學習，等.葡萄籽原花青素增強X射線輻射敏感性的實驗研究 ［J］.中藥材，2012，35(2):264-269.

［33］Jia L，Ma S，Hou X，et al.The synergistic effects of traditional Chinese herbs and radiotherapy for cancer treatment［J］.Oncol Lett，2013，5(5):1439-1447.

［34］Sun Y，St Clair D K，Xu Y，et al.A NADPH oxidase-dependent redox signaling pathway mediates the selective radiosensitization effect of parthenolide in prostate cancer cells［J］.Cancer Res，2010，70(7):2880-2890.

［35］Ho S Y，Wu W J，Chiu H W，et al.Arsenic trioxide and radiation enhance apoptotic effects in HL-60 cells through increased ROS generation and regulation of JNK and p38 MAPK signaling pathways［J］.Chem Biol Interact，2011，193(2):162-171.

［36］馬文麗，鄭文嶺.分子腫瘤學［M］.北京:科技出版社出版，2003.

［37］Cook J A，Choudhuri R，Degraff W，et al.Halofuginone enhances the radiation sensitivity of human tumor cell lines［J］.Cancer Lett，2010，289(1):119-126.

［38］Terasima T，Tolmach L J.X-ray sensitivity and DNA synthesis in synchronouspopulations of HeLa cells［J］.Science，1963，3(140):490-492.

［39］Thyagarajan A，Jedinak A，Nguyen H，et al.Triterpenes from Ganoderma lucidum induce autophagy in colon cancer through the inhibition of p38 mitogen-activated kinase(p38 MAPK)［J］.Nutr Cancer，2010，62(5):630-640.

［40］Bui-Xuan N H，Tang P M，Wong C K，et al.Photo-activated pheophorbide-a，an active component of Scutellaria barbata，enhances apoptosis via the suppression of ERK-mediated autophagy in the estrogen receptor-negative human breast adenocarcinoma cells MDA-MB-231［J］.J Ethnopharmacol，2010，131(1):95-103.

［41］Yo Y T，Shieh G S，Hsu K F，et al.Licorice and licochalcone-A induce autophagy in LNCaP prostate cancer cells by suppression of Bcl-2 expression and the mTOR pathway［J］.J Agric Food Chem，2009，57(18):8266-8273.

［42］屈艷麗，顧 菲，李 光.白藜蘆醇對CNE-1鼻咽癌細胞放射增敏效應的研究［J］.中華腫瘤防治雜志，2009，16(22):1739-1743.

［43］陳 芳，黃小陸，梁 林.復方苦參注射液對人宮頸癌細胞株HeLa的體外放射增敏作用［J］.廣西醫學，2011，32(7):842-844.

［44］蔣 俊，權循鳳.基因治療增敏機制及臨床研究進展［J］.安徽醫學，2012，33(8):1093-1095.