枳葛泡騰顆粒制備工藝的研究

劉 敬，趙 斌，2*，王 瓊，龔小珍，付鳳明

(1.中山火炬職業(yè)技術(shù)學(xué)院，廣東中山 528436;2.國(guó)家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心中山健康產(chǎn)品分中心，廣東中山 528436;3.中山瑞德生物科技有限公司，廣東中山 528436)

廣東涼茶是最具廣東地方特色的一種功能性飲料，隨著2006年國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)并公布了涼茶為首批國(guó)家級(jí)非物質(zhì)文化遺產(chǎn)，廣東涼茶已成為“紅遍全國(guó)、走向世界”的國(guó)字號(hào)飲料［1］。枳葛涼茶是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，選用枳椇子、葛根、荷葉、綠豆、香薷、木瓜、布渣葉、甘草等藥食兩用中藥材配伍而成的涼茶新方，具有醒酒、清解暑熱，調(diào)和脾胃之功效，其處方及用途已獲發(fā)明專(zhuān)利 (專(zhuān)利號(hào):ZL 201110320888.3)。將泡騰劑型這一優(yōu)良的固體新劑型應(yīng)用于枳葛涼茶中，能克服傳統(tǒng)涼茶液體劑型和固體劑型的缺點(diǎn)，使產(chǎn)品所含有效成分快速溶解，提高生物利用度，并且生成大量的二氧化碳?xì)怏w刺激味蕾，產(chǎn)生碳酸飲料的風(fēng)味，更容易被廣大人群接受［2-4］。本實(shí)驗(yàn)采用單因素考察和正交設(shè)計(jì)法對(duì)泡騰顆粒劑的制備方法、輔料及其配比進(jìn)行了優(yōu)化。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 GZX-9140M(B)E型數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱 (上海博迅實(shí)業(yè)有限公司);BYS-25型高效濕法造粒機(jī) (濰坊市北方制藥設(shè)備制造有限公司);KCG-25型干法制粒機(jī) (北京開(kāi)創(chuàng)同和科技發(fā)展有限公司)。

1.2 試藥 檸檬酸 (湖南華日制藥有限公司);碳酸氫鈉(河北華晨藥業(yè)有限公司);淀粉 (遼寧東源藥業(yè)有限公司);糊精 (遼寧東源藥業(yè)有限公司);乳糖 (鎮(zhèn)江市康富生物工程有限公司);甘露醇 (眾誠(chéng)藥業(yè) (湖北)有限公司);阿司帕坦 (湖南九典制藥有限公司);PVP-K30(博愛(ài)新開(kāi)源制藥股份有限公司);聚乙二醇6000(鄭州市祥瑞化工原料有限公司);無(wú)水乙醇 (江蘇花廳酒業(yè)有限公司);枳椇子等中藥材 (中山草木中藥飲片有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 涼茶干膏粉的制備 取處方量的涼茶藥材，加8倍量水，煎煮2次，每次1 h，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.02～1.05，冷卻后高速離心 (15000 r/min)15 min，取上清液繼續(xù)減壓濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15，噴霧干燥(進(jìn)風(fēng)溫度為170～180℃，出風(fēng)溫度90～100℃)，收集干膏粉，檢查水分，使水分控制在3%以下，即得涼茶干膏粉，備用。

2.2 泡騰顆粒劑成型工藝的優(yōu)化

2.2.1 泡騰顆粒的制備工藝研究［5-8］制法1:原輔料均過(guò)100目篩。取涼茶干膏粉，平均分成2份，其中1份加入稀釋劑、酸源，按等量遞增法混合均勻，加入黏合劑溶液適量，制成酸顆粒，干燥;另1份加入稀釋劑、二氧化碳源，按等量遞增法混合均勻，加入黏合劑溶液適量，制成堿顆粒，干燥。將酸性顆粒和堿性顆?；靹颍b，即可。

制法2:取涼茶干膏粉、稀釋劑、酸源、二氧化碳源、矯味劑等均過(guò)100目篩，按等量遞增法將上述成分充分混合均勻，干法制成顆粒，包裝，即可。

制法3:取PEG6000，加熱融化后，加入二氧化碳源，混勻，冷卻，粉碎成細(xì)粉，涼茶干膏粉、稀釋劑、酸源、矯味劑等均過(guò)100目篩，按等量遞增法將上述成分充分混合均勻，取無(wú)水的潤(rùn)濕劑或黏合劑溶液適量，制成顆粒，干燥，包裝，即可。

制法1所得酸、堿顆粒外觀性狀相差較大，混合后顆粒外觀不統(tǒng)一;制法2對(duì)環(huán)境的溫濕度要求高，顆粒均勻，但成品率低于80%;制法3制粒順利，顆粒均勻，成品率高于95%。將3種工藝制得的顆粒用鋁塑復(fù)合膜袋包裝后，于溫度40℃、相對(duì)濕度75%條件下放置30 d，觀察顆粒的溶化性［9］。制法1和制法2所得顆粒在10 min均未能完全溶化，僅有少量氣泡產(chǎn)生;制法3所得顆粒5 min內(nèi)即完全溶化，產(chǎn)生大量氣體并呈泡騰狀。結(jié)果顯示，用PEG6000包裹二氧化碳源后，能顯著提高泡騰顆粒的穩(wěn)定性，且成品率高，故本品選擇制法3為制備工藝。

2.2.2 制劑輔料種類(lèi)的選擇［10-12］按“2.2.1”項(xiàng)確定的制備工藝，對(duì)泡騰涼茶顆粒制備所需的稀釋劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)濕或黏合劑進(jìn)行單因素試驗(yàn)。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果選擇乳糖作為稀釋劑;檸檬酸-碳酸氫鈉 (1.3∶1)作為泡騰崩解劑;0.3%～0.5%的阿司帕坦作為矯味劑;3%聚乙烯吡咯烷酮 (PVP-K30)無(wú)水乙醇溶液作為黏合劑。試驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1～4。

表1 不同釋釋劑的選擇結(jié)果

表2 不同泡騰崩解劑的選擇結(jié)果

表3 阿司帕坦用量的選擇結(jié)果

表4 潤(rùn)濕或黏合劑的選擇結(jié)果

2.2.3 制劑工藝處方的優(yōu)選 選用L9(3)4正交表進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)影響泡騰顆粒成型效果的泡騰劑、PVPK30、PEG6000等重要因素進(jìn)行考察。根據(jù)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的處方用量，按“2.2.1”項(xiàng)下確定的方法制備泡騰顆粒。評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇成品的粒度［9］及泡騰時(shí)間，其中泡騰時(shí)間是評(píng)價(jià)泡騰制劑工藝優(yōu)劣的重要指標(biāo)，本實(shí)驗(yàn)中將其權(quán)重設(shè)為0.7;粒度是評(píng)價(jià)顆粒劑工藝的重要參數(shù)，將其權(quán)重設(shè)為0.3。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)分。正交設(shè)計(jì)及試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5，方差分析見(jiàn)表6。

正交試驗(yàn)結(jié)果中極差值 (R)表明，影響泡騰效果的因素順序?yàn)?泡騰劑用量＞PEG6000＞PVP-K30。由K值可知:泡騰劑用量 A3時(shí)最佳;PVP-K30用量 B2最佳;PEG6000用量C3最佳。由K值及方差分析可得:泡騰劑用量、PEG6000用量對(duì)泡騰效果影響較大，均有顯著性差異，但從試驗(yàn)結(jié)果可知，泡騰劑用量A3與A2之間差距極小，從節(jié)約成本考慮，確定泡騰劑用量為A2。綜合考慮，確定泡騰顆粒的制劑工藝為A2B2C3。

表5 處方優(yōu)選正交試驗(yàn)結(jié)果

表6 正交試驗(yàn)方差分析

2.2.4 制劑工藝驗(yàn)證 按照正交試驗(yàn)所確定的工藝條件，試制3批樣品，其粒度平均值為8.5%，泡騰平均時(shí)間為64 s。所確定的工藝比較穩(wěn)定。

3 討論

3.1 中藥泡騰劑在制備和貯存過(guò)程中，由于中藥浸膏粉有較強(qiáng)的吸濕性，受潮后酸源和二氧化碳源會(huì)發(fā)生泡騰反應(yīng)，導(dǎo)致成品失去泡騰效果。本實(shí)驗(yàn)中，采用PEG6000包裹二氧化碳源［14］，有效地隔離了酸源與二氧化碳源，保證制劑的穩(wěn)定性。還在制劑中選擇吸濕性較弱的乳糖作為稀釋劑，采用PVP-K30無(wú)水乙醇溶液制粒，并降低生產(chǎn)環(huán)境的濕度等方法，來(lái)提高泡騰顆粒的生產(chǎn)和使用中的穩(wěn)定性。

3.2 根據(jù)《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄ⅠC制劑通則，泡騰顆粒除應(yīng)達(dá)到顆粒劑的一般要求之外，其在水中應(yīng)迅速產(chǎn)生氣體而呈泡騰狀。本實(shí)驗(yàn)中通過(guò)對(duì)正交試驗(yàn)所得泡騰顆粒的泡騰時(shí)間和粒度進(jìn)行綜合評(píng)分，能較客觀地評(píng)價(jià)工藝的優(yōu)劣。

［1］梅全喜.廣東地產(chǎn)藥材［M］.北京:廣東科技出版社，2011:17.

［2］羅曉健，辛洪亮，饒小勇.泡騰技術(shù)在藥物制劑中的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中藥雜志，2008，33(8):973-976.

［3］童繼軍.泡騰制劑的研究進(jìn)展 ［G］ //中國(guó)藥理學(xué)會(huì).2010年全國(guó)醫(yī)藥學(xué)術(shù)論文交流會(huì)論文集.2010.

［4］羅延紅，廉秀娟，李引乾，等.泡騰片研究進(jìn)展［J］.西北藥學(xué)雜志，2001，16(1):39-40.

［5］謝秀瓊.現(xiàn)代中藥制劑新技術(shù)［M］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2004:271.

［6］張兆旺.中藥藥劑學(xué)［M］.北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2003:401.

［7］鄭 平，周麗花，王文忠.越鞠泡騰顆粒劑制備工藝的優(yōu)化［J］.中成藥，2008，30(7):1075-1077.

［8］鄭 平，王兆梅，王文忠.厚樸溫中泡騰顆粒劑制備工藝的研究［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2009，20(9):2341-2342.

［9］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:2010年版一部［S］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

［10］阮洪生，李 偉.板藍(lán)根泡騰片固體飲料的研制［J］.安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2010，38(7):3712-3713.

［11］趙存梅.藥物泡騰劑技術(shù)［M］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2007:1.

［12］王宏順，熊學(xué)敏.中藥顆粒劑輔料篩選的研究［J］.江西中醫(yī)藥，2010，41(7):65.

［13］鄭 平，孟麗娟，孫國(guó)萍，等.當(dāng)歸六黃泡騰顆粒劑處方配比的優(yōu)化研究［J］.中藥材，2011，34(3):452.

［14］俞加林，劉 莉，孫湘莉，等.清開(kāi)靈泡騰片制備工藝的研究［J］.中成藥，2001，23(8):559.