應(yīng)用晁恩祥風(fēng)咳理論治療病毒感染致氣道高反應(yīng)的研究思路*

李際強(qiáng) 云芯芯 張忠德 張文青

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405）

應(yīng)用晁恩祥風(fēng)咳理論治療病毒感染致氣道高反應(yīng)的研究思路*

李際強(qiáng)1云芯芯2張忠德1張文青1

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405）

呼吸道病毒感染后可引起感染后咳嗽或哮喘，目前臨床上缺乏比較有效的治療手段，而晁恩祥教授根據(jù)風(fēng)咳理論而創(chuàng)制的蘇黃止咳膠囊治療本病證顯示了較好的臨床前景。本文對(duì)呼吸道病毒感染引起的咳嗽及哮喘機(jī)制、病毒感染與感染后氣道高反應(yīng)性的相關(guān)性，以及晁恩祥教授的風(fēng)咳理論進(jìn)行了論述，闡明了開展中醫(yī)藥治療病毒感染致氣道高反應(yīng)性機(jī)制的重要性，并提出研究思路以便于進(jìn)一步深入研究。

病毒感染致咳嗽 氣道高反應(yīng) 哮喘 蘇黃止咳膠囊 研究思路

感染后咳嗽又稱感冒后咳嗽，一般由呼吸道病毒感染引起，以副流感病毒（PIV）和呼吸道合胞病毒（RSV）等感染為主；亦有研究證實(shí)，喘息相關(guān)的呼吸道病毒以RSV與人類鼻病毒（HRVs）為主。急性病毒性上呼吸道感染之后，大約有11％～25％的患者發(fā)展成為亞急性咳嗽甚至是慢性咳嗽，而在流行季節(jié)，感染后咳嗽的發(fā)生率則高達(dá)5％～50％。但是，對(duì)于病毒感染引起的急性咳嗽及感染后咳嗽，甚至哮喘，目前尚缺乏有效的治療藥物，特別是部分患者反復(fù)在感冒后出現(xiàn)慢性咳嗽，經(jīng)常困擾患者與臨床醫(yī)生。全國名老中醫(yī)晁恩祥教授對(duì)感染后咳嗽及咳嗽變異性哮喘的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了探討，創(chuàng)立“風(fēng)咳”理論，并形成相應(yīng)的方藥，應(yīng)用于臨床，獲得滿意的臨床療效。筆者在臨床上應(yīng)用晁老風(fēng)咳理論治療病毒感染引起的氣道高反應(yīng)，取得了較好的效果，故下一步將從實(shí)驗(yàn)研究方面進(jìn)行深入探討其作用機(jī)理，現(xiàn)將研究思路介紹如下。

1 呼吸道病毒感染致咳嗽或哮喘為臨床常見病癥

急性上呼吸道病毒感染是急性咳嗽（3周以內(nèi)）最常見的病因之一。患者在經(jīng)歷了急性上呼吸道感染之后，感染癥狀雖已消失，但咳嗽仍遷延日久不愈，若持續(xù)時(shí)間大于3周而胸部X線檢查正常，就可診斷為感染后咳嗽。目前，認(rèn)為它是一種亞急性咳嗽，一般持續(xù)不超過8周，是亞急性咳嗽發(fā)病特征之一。感染后咳嗽中的大多數(shù)患者存在氣道高反應(yīng)，同時(shí)，研究證明，呼吸道病毒感染也是引起哮喘發(fā)病的主要病因之一［1］。目前，對(duì)于病毒感染引起的急性咳嗽、感染后咳嗽及哮喘，仍然缺乏有效的治療，因此，急需對(duì)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療方法進(jìn)行研究，并闡明疾病的發(fā)病機(jī)制及臨床有效中藥的作用機(jī)制，為臨床治療提供強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持，并為治療方向的確定提供幫助。

2 呼吸道病毒感染與感染后氣道高反應(yīng)性具有相關(guān)性

病毒感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與氣道的廣泛炎癥和氣道的上皮破壞有一定關(guān)系。（1）呼吸道病毒感染后可誘發(fā)氣道的高反應(yīng)性。氣道高反應(yīng)性持續(xù)時(shí)間與病毒感染后氣道上皮的修復(fù)時(shí)間有關(guān)，單純性病毒感染所引起的氣道高反應(yīng)需要8周才能恢復(fù)正常。下呼吸道感染后，可引起短暫的氣道和咳嗽受體的高敏感狀態(tài)而導(dǎo)致亞急性咳嗽。（2）黏液過度分泌導(dǎo)致的黏液停留、黏液清除障礙也是引起該病的機(jī)制之一。（3）上呼吸道的持續(xù)性炎癥可致上氣道咳嗽綜合征。當(dāng)上氣道的持續(xù)性炎癥或分泌物流經(jīng)喉咽部時(shí)，刺激咳嗽受體，而導(dǎo)致患者刺激性咳嗽。（4）胃食管反流性疾病亦可引起氣道高反應(yīng)。呼吸道病毒感染一般不會(huì)導(dǎo)致胃食管反流，但刺激性咳嗽可導(dǎo)致腹壓增加，加重反流從而加重氣道高反應(yīng)。因此，其發(fā)病通常是由多方面所致。

近期研究表明，病毒感染引起氣道上皮、感覺神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)功能改變，有可能是引起咳嗽方面的關(guān)鍵因素。呼吸道病毒感染可引起氣道感覺神經(jīng)功能變化，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子和中性內(nèi)肽酶，活化嗜酸粒細(xì)胞而致速激肽的釋放，就可能導(dǎo)致咳嗽敏感性的增加［2］。葉新民等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)所有感染呼吸道合胞病毒豚鼠的咳嗽敏感性均較對(duì)照組明顯升高，亞急性階段高于急性咳嗽階段［3］。咳嗽敏感性升高可能是病毒感染引起咳嗽的主要特點(diǎn)。綜上所述，病毒感染所致咳嗽反應(yīng)增加是因?yàn)椴《疽鸬臍獾姥装Y，引起氣道感覺神經(jīng)的改變，導(dǎo)致持續(xù)的咳嗽；或者是因?yàn)檠装Y介質(zhì)引起咳嗽相關(guān)感受器的敏感性增加。

另外，病毒感染與哮喘發(fā)作亦有密切的關(guān)系。哮喘的本質(zhì)是多種細(xì)胞、細(xì)胞因子及介質(zhì)參與的慢性非特異性氣道炎癥，以氣道高反應(yīng)性（BHR）為其主要臨床特征。誘發(fā)及參與哮喘發(fā)病的因素很多，其中呼吸道病毒感染是發(fā)病因素之一。研究表明哮喘發(fā)作與近期呼吸道感染相關(guān)者占37％，其中呼吸道病毒感染占79％。呼吸道病毒引起的Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)可通過協(xié)助TH2而加重支氣管哮喘患者的氣道炎癥，病毒特異性CD8+T細(xì)胞有時(shí)可發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，生成Th2型細(xì)胞因子，哮喘的慢性氣道炎癥亦可能與抗病毒免疫有關(guān)。因此，呼吸道病毒感染除了加重哮喘外，還可能引起哮喘型慢性氣道重塑。臨床上表現(xiàn)為呼吸道病毒感染誘發(fā)哮喘發(fā)作或使哮喘病情惡化［4］。

3 晁恩祥的風(fēng)咳理論與病毒感染后氣道高反應(yīng)性臨床特征相一致

晁恩祥教授在呼吸系統(tǒng)的臨證實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，有感染后咳嗽及咳嗽變異性哮喘等咳嗽病癥，以反復(fù)不斷的干咳為主，伴有咽喉部發(fā)癢感，癢則咳嗽持續(xù)，偶有難咳出少量的白痰，咳嗽一般呈陣發(fā)性、攣急性，劇烈咳嗽時(shí)可伴有氣急、氣不得續(xù)，亦有“語言不得競”等癥狀，甚至有的患者經(jīng)夜間劇烈咳嗽為主，嚴(yán)重影響睡眠。該類患者一般對(duì)周圍環(huán)境比較敏感，如感冒、煙草和香水的氣味、演講、運(yùn)動(dòng)等激就可誘發(fā)咳嗽或咳嗽加重，嚴(yán)重影響患者的生活。晁教授根據(jù)其“突然發(fā)作，時(shí)作時(shí)止”，氣急咳嗽、咽癢明顯等癥狀特點(diǎn)，認(rèn)為該咳嗽的病因與“風(fēng)邪”相關(guān)，與風(fēng)性“善行而數(shù)變”、“風(fēng)盛則攣急”、“風(fēng)盛則癢”的致病特點(diǎn)相符合，屬于《諸病源候論》“風(fēng)咳”的范疇，并據(jù)此創(chuàng)立了從風(fēng)論治的治療大法，以“疏風(fēng)宣肺，解痙止咳”為法。據(jù)此組方的“蘇黃止咳湯”及“蘇黃止咳膠囊”應(yīng)用于臨床，對(duì)患者咳嗽、咽癢、氣急等癥狀有顯著療效，且對(duì)氣道高反應(yīng)狀態(tài)造成的咳嗽氣急也有較好的改善作用。目前為止，“蘇黃止咳膠囊”是治療“風(fēng)咳”唯一的上市中成藥，是針對(duì)咳嗽變異型哮喘和感冒后咳嗽而研發(fā)的［5］。

蘇黃止咳膠囊已進(jìn)行了一系列針對(duì)咳嗽變異性哮喘與感染后咳嗽的臨床前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，顯示了顯著的臨床效果，可顯著改善咳嗽癥狀，提高支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰轉(zhuǎn)率［6-8］。筆者還研究了蘇黃止咳湯對(duì)咳嗽變異型哮喘患者免疫功能的影響，表明其可增強(qiáng)咳嗽變異型哮喘患者網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性，調(diào)整T淋巴細(xì)胞亞群，改善患者免疫功能［9］。

4 應(yīng)用風(fēng)咳理論治療病毒感染致氣道高反應(yīng)的研究思路

晁恩祥教授的風(fēng)咳理論隨著臨床與實(shí)驗(yàn)研究的不斷探討而日漸豐富，同時(shí)蘇黃止咳膠囊的臨床與實(shí)驗(yàn)研究均顯示了其較好的臨床效果。但該藥究竟作用于感染后咳嗽及咳嗽變異性哮喘的病理機(jī)制的哪個(gè)方面還有待于進(jìn)一步深入研究。探討藥理作用同時(shí)，仍需要進(jìn)一步探討急性病毒性感染咳嗽、感染后咳嗽及哮喘等疾病的發(fā)病機(jī)制。

為了進(jìn)一步研究蘇黃止咳膠囊的治療機(jī)理，筆者計(jì)劃采用呼吸道合胞病毒感染的豚鼠模型與氣道高反應(yīng)豚鼠模型，觀察藥物對(duì)豚鼠模型的氣道高反應(yīng)、T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子等的作用，以闡明蘇黃止咳膠囊的作用機(jī)制，為臨床治療呼吸道病毒感染致哮喘與感染后咳嗽提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

［1］王辰.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)（2012-2013）［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：118-121.

［2］Jacoby DB.Pathophysiology of airway viral infections［J］. Pulm Pharmacol Ther，2004，17（4）：333-336.

［3］葉新民，鐘南山，劉春麗，等.呼吸道合胞病毒感染對(duì)豚鼠咳嗽相關(guān)氣道功能及其神經(jīng)遞質(zhì)的影響［J］.國際呼吸雜志，2011，31（8）：571-575.

［4］王玉琴，劉香，黃彥.哮喘與呼吸道病毒感染［J］.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2006，4（10）：19-21.

［5］張洪春，趙丹，晁燕，等.從蘇黃止咳膠囊的研發(fā)探討中藥新藥選題思路［J］.中藥新藥與臨床藥理，2009，20（5）：485-487.

［6］張燕萍，晁燕，苗青，等.蘇黃止咳膠囊治療感冒后咳嗽的隨機(jī)對(duì)照研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28（8）：698-701.

［7］張燕萍，趙丹，林琳，等.蘇黃止咳膠囊治療咳嗽變異型哮喘140例臨床研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2007，22（11）：773-776.

［8］張燕萍，苗青，晁燕，等.蘇黃止咳膠囊治療咳嗽變異性哮喘的隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究［J］.中醫(yī)雜志，2008，49（6）：504-506.

［9］張忠德，張瑜，鄧屹琪，等.蘇黃止咳湯對(duì)咳嗽變異型哮喘患者免疫功能的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，30（9）：637-639.

Research Ideas of Application of ChaoEnxiang Wind-Cough Theory Treating Airway Hyperresponsive-ness Caused by Viral Infection

LI Jiqiang，YUN Xinxin，ZHANG Zhongde.et al.Guangdong Provincial Hospital of Respiratory Diseases Focus Laboratory，Guangdong Guangzhou 510120，China

Respiratory viral infection could cause cough or asthma，which lacks of effective clinical treatments currently.Professor ChaoEnXiang using Suhuangzhike capsule treating the disease according to the theory of wind-cough showed a better clinical prospect.The paper discussed mechanism of cough and asthma caused by respiratory viral infections，relations between viral infections and infected airway hyperresponsiveness，and Professor Chao Enxiang's wind-cough theory.It illustrated the importance of study on the mechanism of TCM treating virus induced airway hyperresponsiveness，and put forward ideas for further study.

Cough caused by viral infection；Airway hyperresponsiveness；Asthma Suhuangzhike capsules；Reaserch approach

（收稿日期2014-04-22）

R249.8

A

1004-745X（2014）08-1479-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.08.033

廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（S2013010012179）