TNF-α，ICAM-1與妊娠期高血壓疾病的研究進展

范立葉 牟瑩瑩 馬 莉 孫占波

（濰坊市婦幼保健院，山東 濰坊 261011）

TNF-α，ICAM-1與妊娠期高血壓疾病的研究進展

范立葉 牟瑩瑩 馬 莉 孫占波

（濰坊市婦幼保健院，山東 濰坊 261011）

TNF-α；ICAM-1；妊娠期高血壓；研究進展

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders in pregnancy）是妊娠與高血壓并存的一組疾病，嚴重影響母嬰健康，是造成孕產婦死亡的第二大原因。近年來，國內外的專家學者對其病因和發病機制提出了許多學說。主要有免疫學說，胎盤或滋養葉細胞缺血學說，遺傳學說，血管活性物質學說，鈣平衡失調學說，血管內皮損傷學說[1]。各種學說之間互相聯系，互相影響，但具體發病機制還不十分清楚。本文就TNF-α，ICAM-1兩種細胞因子與妊娠期高血壓疾病關系的研究進展綜述如下。

1 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）

1975年，Carswell等發現了一種非糖基化蛋白TNF-α，相對分子質量17 kDa，由157個氨基酸殘基組成，主要由單核巨噬細胞激活后產生。人類的TNF-α基因在6號染色體短臂上（6q21.3），并與HLA基因緊密連鎖。它促進炎性反應，參與發熱、抗感染、凝血、休克等多種病理生理過程，并能誘導細胞凋亡，引起腫瘤細胞壞死，是重要的炎性介質和免疫調節因子。TNF-α的受體均為Ⅰ型跨膜蛋白，有TNFRI和TNFRII兩種。TNFRI廣泛分布于體內大多數細胞表面，相對分子質量為55 kDa，含有426個氨基酸。TNFRII主要表達于免疫細胞，相對分子質量為75 kDa，含439個氨基酸。TNF-α兩種受體的細胞外部分有30%同源性，細胞內部分則不同，雖然都是糖蛋白，但它們介導不同的信號途徑。血管內皮細胞表面也表達TNF-α受體，為其靶細胞。

TNF-α與正常妊娠：TNF-α主要來源于巨噬細胞、淋巴細胞、自然殺傷細胞、上皮細胞等；妊娠婦女，除上述細胞表達TNF-α，蛻膜細胞、絨毛膜細胞、羊膜細胞及滋養細胞等也能產生一部分TNF-α。正常妊娠婦女體內維持著較低水平的TNF-α，在妊娠16周的孕婦靜脈血中可以測出，在足月妊娠胎盤絨毛的培養液中也可檢測到有生物活性的TNF-α[2]。生理條件下TNF-α在妊娠的多個環節中起到調節作用，它可以調節滋養細胞的分化和侵襲性生長，參與正常妊娠的維持。Tosun等[3]發現TNF-α的兩種受體在絨毛滋養層細胞均有定位表達，而孕早期增殖型及侵入型絨毛滋養細胞上卻只表達了TNFRI，TNF-α誘導的滋養葉細胞凋亡被認為是TNFRI介導的。TNFRI 結合TNF-α后激活了鞘磷脂的水解，產生第二信號神經酞胺，上調Caspase促進滋養細胞的凋亡。胎盤滋養細胞富含表皮生長因子受體，可干擾TNF-α的信號傳導而抑制細胞的凋亡。

TNF-α與妊娠期高血壓疾病：妊娠期高血壓疾病患者體內單核-巨噬細胞的活性增強，單核-巨噬細胞分泌的TNF-α，是血中TNF-α濃度升高的主要原因之一。作為毒性細胞因子的TNF-α，可能是以下述途徑引起了血管內皮功能損傷，參與妊娠期高血壓疾病的發病過程：①TNF-α激活了膠原酶、蛋白酶和氧自由基，直接損傷內皮細胞，使滋養細胞的凋亡增多，滋養細胞浸潤障礙，胎盤淺著床而缺血缺氧。同時，缺血缺氧使胎盤釋放更多的TNF-α，加重了子宮螺旋動脈重塑障礙，形成惡性循環。②誘導內皮細胞產生黏附分子，促使白細胞吸附、穿透內皮細胞，增大內皮間隙引起微血管通透性增加，絨毛間質水腫。③TNF-α結合內皮細胞的表面受體，啟動特異蛋白合成機制，增加血漿纖溶酶原激活抑制因子的生成，降低纖溶活性，促使血栓形成。④刺激蛻膜細胞和血管內皮細胞分泌較多的血栓素（TXA2）等縮血管因子，同時減少舒血管因子如NO、前列環素（PGI2）的生成，引起小動脈痙攣，升高血壓。Kocyigit等[4]的研究發現晚孕期子癇前期孕婦血漿中TNF-α明顯升高。Kupferminc等[5]也發現：妊娠期高血壓疾病患者血漿TNF-α的檢出率及濃度明顯高于正常孕婦，產后迅速下降，在產后20～24 h與對照組相比差異不明顯，且患者羊水中TNF-α水平較血漿中明顯升高，提示：患者血漿及羊水中較高水平的TNF-α，可能是內皮細胞損傷、血管缺血痙攣的關鍵因素，妊娠期高血壓疾病的發生發展與TNF-α有關。Kronborg等[6]也證實TNF-α在胎盤的高表達可能是子癇前期胎盤滋養細胞凋亡的重要原因。Serin[7]等學者采用ELISA法，前瞻性研究了孕婦血漿中的TNF-α水平，也證實子癇前期組與對照組在早孕及中孕期時的表達水平無明顯差異。子癇前期患者晚孕期血漿TNF-α明顯升高，他發現TNF-α濃度＞10.13 pg/mL時，妊娠婦女并發子癇前期的可能性較大，對預測子癇前期有一定的意義。提示血漿中TNF-α水平在晚孕期監測子癇前期發病較具有特異性，在早孕及中孕期并不能預測子癇前期的發生。

2 細胞間黏附分子-1（intercellularad hesionmolecule-1，ICAM-1）

細胞間黏附分子最早于1986年Rottelein等在研究淋巴細胞的黏附時發現的一種淋巴細胞功能相關抗原-1（LFA1）的配體，是細胞間黏附所必需的，克隆號為CD54，屬于免疫球蛋白超級家族中的黏附分子。人類ICAM- 1基因位于19號染色體，包含7個外顯子和6個內含子，1個2.4 kD上游區和1.5 KD非編碼區。ICAM-1為76～114 kDa的單鏈跨膜糖蛋白，由5個免疫球蛋白樣結構的細胞外區，疏水的跨膜區和較短的胞質內區組成。胞內部分是變異性最強的部分，發揮細胞骨架的作用。ICAM它主要在淋巴細胞、單核細胞和內皮細胞中表達，介導細胞間、細胞與胞外基質間的黏附，還廣泛參與細胞的生長分化、信號轉導、免疫反應等生理過程。

ICAM-1與正常妊娠：VCAM-1對于維持正常妊娠有重要作用，VCAM-1能誘導和增強合體滋養細胞的浸潤能力，促使胎盤生長并牢固結合于子宮壁[8]，有利于母-胎間氧氣和營養物質的交換；此外，它還能避免母體對胎兒的排斥，使細胞與細胞之間，外周血細胞與妊娠組織之間處于平衡穩態中。孕晚期ICAM-1可促進宮頸成熟與擴張，參與分娩的發動。在非妊娠生理狀態下，內皮細胞低表達VCAM-1。而在正常生理妊娠時，絨毛滋養層細胞分泌的TNF-α可誘導內皮細胞在正常范圍內增加表面VCAM-1的表達，所以這種增加并未造成血管內皮細胞的損傷，其機制尚待探討。Goata G[9]等用ELISA法檢測早孕、中孕及晚孕期正常妊娠婦女的血清sVCAM-1濃度，發現其血清水平基本保持穩定，不隨孕周的增加而改變，妊娠婦女中的血清濃度高于非孕婦女。

ICAM-1與妊娠期高血壓疾病：目前研究認為，妊娠期高血壓疾病發病的重要原因是血管內皮損傷造成的胎盤淺著床和胎盤血管重塑障礙。ICAM-1可介導白細胞（中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞等）與內皮細胞黏附，并通過下述途徑導致血管功能障礙及組織損傷：①白細胞黏附內皮細胞后，釋放趨化因子等化學介質，吸引其他更多的白細胞和血小板黏附于內皮表面，阻塞血管，引起微循環障礙，形成缺血、炎癥的惡性循環。②激活的白細胞釋放出的氧自由基能滅活內皮細胞衍生的松弛因子，或使松馳因子的基礎分泌減少，引起血管舒張功能的障礙。氧自由基還能氧化修飾低密度脂蛋白使其具有細胞毒作用，使內皮細胞損傷、脫落、壞死。內皮細胞單層結構的破壞及內皮功能失調、損傷，引發內皮細胞的通透性增加，導致水腫、蛋白尿等妊娠期高血壓疾病的臨床表現。③增加血栓素的生成，抑制前列環素的合成，破壞TXA2/PGI2平衡，導致血小板聚集，引起相應病理學變化。Wilczynski等人曾報道妊娠期高血壓疾病患者外周血中ICAM-1存在高表達。Heimrath等也認為，血清中黏附分子升高是妊娠期高血壓疾病的早期征象，黏附分子的增加、白細胞的活化和內皮細胞的損傷可能是妊娠期高血壓疾病的病因之一。Krauss T等通過檢測血清中sICAM-1的水平及胎盤ICAM-1染色光密度值發現，妊娠期高血壓疾病患者中二者均明顯高于正常孕婦，推測患者血清中sICAM-1可能部分來源于胎盤，其介導的免疫機制在發病過程中可能起重要作用。Abe等的研究也發現，妊娠期高血壓疾病患者多數白細胞和淋巴細胞上黏附分子的表達水平及血清中sICAM-1顯著高于正常妊娠婦女。ICAM-1的異常升高，是妊娠過程中的一個重要危險因素，可以作為預測妊娠期高血壓疾病的檢測指標。

細胞因子在妊娠期高血壓疾病的發病中舉足輕重，但細胞因子作用機制紛繁復雜，種類繁多。早期檢測孕婦血清中這些因子的變化，對早期診斷及預防該病起協助作用。如果采取有效的治療措施控制這些因子的不平衡表達，將有可能減緩妊娠期高血壓疾病的病理改變，為該病的診斷和治療開辟更廣闊的前景。

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