內皮型一氧化氮合酶脫偶聯在心血管疾病中的致病作用*

趙艷霞綜述，格日力審校

內皮型一氧化氮合酶脫偶聯在心血管疾病中的致病作用*

趙艷霞綜述，格日力審校

二聚體結構的內皮型一氧化氮合酶（eNOS）氧化L-精氨酸生成一氧化氮（NO），后者對心血管系統具有保護作用。血管內氧化還原反應失衡導致eNOS脫偶聯，脫偶聯的eNOS產生超氧化物而非NO，導致內皮功能損傷，進而引起多種心血管疾病的發生和進展。深入了解eNOS脫偶聯與心血管疾病的關系，對預防和治療心血管疾病具有重要意義。

內皮型一氧化氮合酶；脫偶聯；心血管疾??；一氧化氮

目前已發現的一氧化氮合酶（NOS）有三種同工酶，分別是神經型NOS（nNOS或NOS-I）、誘導型NOS（iNOS或NOS-Ⅱ）和內皮型NOS(eNOS或NOS-Ⅲ）。內皮型一氧化氮合酶（eNOS）主要表達于血管內皮細胞，在心肌細胞、氣道上皮細胞、腎臟管狀細胞和其他器官也有表達[1]。心血管系統的正常功能有賴于eNOS的保護。eNOS催化L-精氨酸產生一氧化氮（NO），NO通過擴張血管、抑制血小板聚集、抑制平滑肌細胞增殖、減少白細胞粘附實現維持血管穩態、調節血壓、抗炎及預防動脈粥樣硬化的作用[2]。血管內氧化還原反應失衡導致eNOS脫偶聯，脫偶聯的eNOS產生超氧化物（O2-）而非NO，導致內皮功能損傷，進而引起多種心血管疾病的發生和發展。深入了解eNOS脫偶聯與心血管疾病的關系，對預防和治療心血管疾病具有重要意義。

1 內皮型一氧化氮合酶分子結構和功能調節

eNOS是一種結合輔因子的同源二聚體，這種結構是其催化L-精氨酸和活性氧（O2）產生L-瓜氨酸和NO所必需的。每個eNOS亞基有兩個結構區，即氧化區和還原區。N-端為氧化區，含有四氫生物蝶呤（BH4）、L-精氨酸和血紅素的結合位點。連接eNOS兩個亞基的是鋅指結構，由鋅離子（Zn2+）和每個亞基的兩個半胱氨酸殘基構成。C-端為還原區，含有與黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸（FMN）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）結合的位點。每個亞基氧化NADPH為NADP+產生電子，電子被傳遞到氧化區的血紅素[3]。氧化區和還原區的連接處為鈣調蛋白（CaM）結合的區域，當結合兩分子的CaM時，激活eNOS，將電子的傳遞給L-精氨酸，生成NO。

翻譯后經十四烷酰化和棕櫚?；揎椀膃NOS與小窩蛋白-1（Caveolin-1）結合，使得eNOS定位于質膜小窩，即質膜的凹陷處，此時eNOS處于失活狀態。刺激因素通過Ca2+激活CaM并與eNOS結合，促使eNOS從Caveolin-1上解離并從小窩轉位到胞漿，轉位后的eNOS功能上調。eNOS不同氨基酸位點的磷酸化作用不同。磷酸化絲氨酸（Ser）1177是改變酶對Ca2+敏感性及產生過氧化物和NO比例的關鍵位點，磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）直接磷酸化Ser1177可增強熱休克蛋白90（HSP90）與eNOS的結合，進而提高eNOS的活性，促進NO的產生。磷酸化CaM結合區域的蘇氨酸（Thr）495位點，通過抑制CaM與eNOS結合而抑制eNOS的激活。另外，磷酸化FMN結合區域的Ser633位點可以增加Ser1177磷酸化及Ca2+激活的eNOS的活性。磷酸化Ser114和Ser615的功能尚存在爭議[3]。

BH4和L-精氨酸是eNOS重要的輔因子，BH4能保持血紅素結合位點功能正常；增加eNOS與L-精氨酸結合力；穩定eNOS二聚體的結構與活性。另外，BH4具有較強還原性，可清除活性氧（ROS）和過氧化亞硝基[4]。鋅指結構也能夠保證BH4結合位點的完整性，另外，小窩內的L-瓜氨酸可以轉變為L-精氨酸循環再利用，以保證eNOS底物的充足，并穩定其二聚體結構[5]。

2 脫偶聯的內皮型一氧化氮合酶

eNOS脫偶聯是指在各種因素作用下，eNOS的四級結構發生改變，由兩個亞基偶聯的同源二聚體結構變為一個亞基的單體結構。通過SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳可見eNOS二聚體減少，單體與二聚體的比值增加[6]。脫偶聯的eNOS產生O2-而不是NO，以產生的O2-為中心會使損傷效應不斷放大，O2-氧化NO為氧化性更強的過氧亞硝基（ONOO-），進而氧化eNOS的輔因子使其數量減少或功能障礙，導致更多的eNOS脫偶聯，產生更多的O2-，降低NO的生成和生物利用度，損傷血管內皮，進而引起心血管疾病的發生和進展。eNOS脫偶聯的因素主要包括BH4或L-精氨酸含量不足，鋅指結構破壞，氧化應激損傷。其中氧化應激損傷與eNOS脫偶聯的關系結合在以下幾點中敘述。

2.1四氫生物蝶呤與內皮型一氧化氮合酶脫偶聯

BH4是穩定eNOS活性的重要輔因子。BH4合成方式有兩種，即從頭合成和補救合成。從頭合成是以三磷酸鳥苷（GTP）為原料，在鳥苷三磷酸環化水解酶1（GTPCH1）和墨蝶呤還原酶（SR）的作用下合成BH4。GTPCH1是該反應中的限速酶，因為BH4合成的調節通過改變轉錄水平來實現，所以BH4的合成很大程度依賴于GTPCH1的表達。某些炎性因子可以增加轉錄水平，比如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、干擾素-γ及脂多糖（LPS）。GTPCH1連同Caveolin-1與eNOS定位在細胞小窩，它能連續的提供BH4。在哺乳動物中，補救合成主要通過二氫葉酸還原酶(DHFR)和二氫生物蝶呤還原酶(DHPR)實現。DHFR主要激活葉酸為5-甲基四氫葉酸，同時可以將BH2還原為BH4。DHPR可以將醌式BH2還原為

BH4不足時，eNOS脫偶聯，因而失去正常產生NO的能力而產生超氧化物。產生的超氧化物會氧化剩余的BH4為BH2，導致血管中BH4含量減少，而BH2含量增多，BH2又是BH4的拮抗劑，這將會增加eNOS脫偶聯，進一步增多活性氧（ROS）的產生和NO的減少。同時，超氧化物會與生成的NO反應，生成ONOO-[7]。另外，增加酶的活性，比如NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶等的活性增加會觸發超氧化物自由基生成的級聯反應，其中連續生成的過氧硝酸基ONOO-氧化BH4為BH3，增加eNOS脫偶聯，進而產生更多的自由基。過氧亞硝酸基會不可逆的使其他蛋白的酪氨酸殘基硝化，使其磷酸化受損及酶的功能紊亂[8]。

若只增加eNOS的表達而沒有平行的增加BH4，即相對的BH4不足，會因輔因子與酶的比例失衡而導致eNOS脫偶聯[9]。所以保持eNOS與BH4的比例平衡對于脫偶聯很重要，有研究表明降低BH4水平可激活核轉錄因子-E2-相關因子，降低人內皮細胞eNOS蛋白水平，故保持eNOS與BH4的比例平衡，使eNOS處于偶聯狀態，因而降低了ROS的生成[10]。在保持eNOS/BH4比值恒定的情況下，增加細胞內BH2濃度將明顯的增加eNOS依賴的超氧化物的生成，因此，eNOS脫偶聯不單純取決于eNOS/BH4比值，還與細胞內BH4/BH2比值有關系。Crabtree等[11]研究顯示鼠科動物內皮細胞中含有大量的DHFR，若用甲氨蝶呤降低該酶的活性，或基因敲除DHFR，導致BH4氧化為BH2，繼而eNOS脫偶聯。DHFR可將BH2還原再生為BH4，如此保持較好的BH4/BH2比值來穩定eNOS的偶聯狀態，尤其在BH4和BH2較少的情況下。

2.2L-精氨酸與內皮型一氧化氮合酶脫偶聯

L-精氨酸在保持eNOS偶聯中的必要作用尚存在爭議。因為血漿L-精氨酸濃度是在體激活eNOS所需濃度的30倍[11]。另外，L-精氨酸自身可以被細胞循環再利用。精氨酸酶增加細胞內L-精氨酸的分解，引起局限的、亞細胞的L-精氨酸含量降低。因此，內皮細胞表達的精氨酸酶可與eNOS競爭其底物，降低eNOS的作用。eNOS的抑制劑非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）直接抑制eNOS，同時也抑制內皮細胞攝取L-精氨酸。因此，降低L-精氨酸與ADMA比值可降低eNOS產生的NO。有研究顯示，在人動脈和靜脈中，血清ADMA水平與eNOS偶聯水平呈明顯的負相關。此外，增加血漿ADMA濃度與血管氧化壓力及內皮功能失調的發生有關[12,13]。如此，改變ADMA而不是L-精氨酸可觸發eNOS脫偶聯。而另有研究表明在BH4不足時，ADMA可使eNOS脫偶聯，增加ROS產生，但是在L-精氨酸充足時不會出現這樣的結果[14]。ADMA升高與L-精氨酸不足均可使eNOS脫偶聯而增加ROS的產生，所以在生理情況下，ADMA可能與eNOS脫偶聯無關。

2.3鋅指結構與內皮型一氧化氮合酶脫偶聯

鋅指結構由一個Zn2+與來自eNOS每個亞基的兩個半胱氨酸殘基構成，位于eNOS的氧化區，等距于每個亞基的血紅素，能保持BH4結合位點的完整性。鋅指結構突變會阻止Zn2+、BH4、L-精氨酸的結合，使eNOS失活，提示鋅指結構穩定二聚體對酶的活化非常重要。用過氧亞硝基處理分離的eNOS，過度產生的NO和O2-相互反應，氧化鋅指結構，導致eNOS脫偶聯。Chen等[7]認為BH4穩定二聚體不需要Zn的參與，因為盡管過氧亞硝基處理失去Zn2+的結合，降低eNOS的活性，但是用Zn的螯合物孵化并未改變eNOS的活性。

3 內皮型一氧化氮合酶脫偶聯對心血管系統的影響

高血壓與心力衰竭：eNOS基因表達影響小鼠的血管張力，因此成為血壓調節的重要因素，eNOS基因缺失引起高血壓，而eNOS基因過表達則降低血壓。高血壓大鼠存在eNOS脫偶聯，逆轉eNOS脫偶聯為二聚體的eNOS，可增加大鼠主動脈NO生物活性，降低自發性高血壓大鼠的血壓[15]。對于高血壓患者，少量連續口服BH4制劑可降低收縮壓、平均動脈壓，改善內皮功能和氧化壓力[16]。另有研究證實eNOS脫偶聯在壓力超負荷誘導的心室重構模型中起關鍵作用，eNOS脫偶聯可引起心肌肥厚和纖維化，降低心肌收縮力，引起心力衰竭。經口給予BH4可抑制eNOS脫偶聯，增加NO產生，并減少ROS的產生，可預防或逆轉心室肥厚、纖維化，改善心功能[17]。需要解釋的是因為eNOS-/-小鼠沒有eNOS，也就沒有脫偶聯的eNOS及其依賴的超氧化物產生，所以eNOS-/-小鼠在壓力超負荷情況下心肌肥厚、擴張和纖維化均較輕[18]。

糖尿病：eNOS脫偶聯與糖尿病的關系密切，既往實驗研究有一矛盾的現象，即在鏈脲霉素誘導糖尿病模型動物血管eNOS的mRNA及蛋白表達是上調的，而NO沒有相應的增加，且同時存在內皮功能障礙。在糖尿病模型動物中eNOS脫偶聯的發現可以合理解釋這一矛盾。高血糖可增加O2

-的產生，進而增加ADMA的生成，ADMA抑制L-精氨酸的作用，導致eNOS脫偶聯，NO生成減少，超氧化物生成增多，增加血管氧化壓力，降低NO的生物利用，導致糖尿病血管內皮功能失調[19]。另外糖尿病增加的氧化壓力也可過多的氧化BH4為BH2，使 BH4缺乏，引起eNOS脫偶聯，血管修復能力降低，進而加重糖尿病內皮損傷，補充BH4可改善內皮依賴性血管舒張障礙[20]，或補充葉酸刺激DHFR增加BH2的還原，逆轉eNOS脫偶聯，近而預防糖尿病心臟功能失調[21]。動物實驗證明BH4不足還可能與內皮GTPCH1表達下調及降解加速有關，在鏈脲霉素誘導的2型糖尿病模型小鼠中，AMPK的減少導致26S蛋白酶體的活性異常，引起GTPCH的降解加速。臨床治療糖尿病常用藥物二甲雙胍即是通過上調AMPK來抑制26S蛋白酶體對GTPCH的降解保持eNOS活性，從而改善血管功能，降低2型糖尿病患者的死亡率[22]。

動脈粥樣硬化：eNOS脫偶聯是動脈粥樣硬化（AS）的重要機制之一。eNOS脫偶聯降低NO的產生，減少其對血管的保護作用，既往實驗證明eNOS基因敲除或使用其抑制劑可加速實驗動物AS的形成；另外eNOS脫偶聯生產超氧化物，增加氧化壓力，促進AS的形成。用低密度脂蛋白（LDL）孵育內皮細胞或在體高脂血癥，可直接增加內皮細胞氧化壓力，也可激活內皮的血管緊張素Ⅱ，后者提高NADPH氧化酶表達，二者均可引起BH4氧化，也減少DHFR對BH4的循環利用，導致eNOS脫偶聯，使得NO產生減少，氧化壓力增加，損傷血管內皮，促進AS的形成與進展[23]。Antoniades等[24]用冠狀動脈疾?。–AD）患者做搭橋手術的大隱靜脈和腸系膜動脈研究，發現血漿生物喋呤水平與血管的生物喋呤水平呈負相關；血管BH4與血管ROS呈負相關，與eNOS偶聯及NO調節的血管功能呈正相關；血漿BH4同樣與血管損傷程度和C反應蛋白（CRP）水平正相關，外源性補充BH4可改善高膽固醇血癥兔的內皮功能紊亂[25]。另外，促炎因子和GTPCH1單體的特異性也與eNOS脫偶聯有關。促炎因子可明顯的增加血漿生物喋呤的水平，卻不能增加內皮中生物喋呤的水平，使eNOS脫偶聯，引起內皮功能失調?；颊咛禺惖腉TPCH1單體決定血漿及血管中BH4的水平，GTPCH1單體被3個單核苷酸多態性位點決定，啟動子區域的rs8007267G/A，內含子1的rs3783641A/T和3′端非翻譯區的rs10483639C/G。特異的GTPCH1單體與eNOS脫偶聯，增加血管超氧化物生成及降低內皮功能有關，是AS獨立的影響因素[26]。

缺血性心臟病：氧化壓力在心肌梗死（MI）后心肌重塑的細胞水平上起關鍵作用。既往研究提示，在轉基因小鼠中，eNOS過表達的小鼠，MI后心肌重塑的程度減輕，而eNOS-/-小鼠則重塑加重[27]。NO可增加MI后血管生成，減少纖維化的生成。eNOS部分通過減輕心肌細胞肥大而減輕MI后左心室功能失調及重塑。研究證實MI模型大鼠梗死后心肌重塑還與非梗死心肌的超氧化物形成有關，Yaoita等[28]報道用冠狀動脈結扎的方法建立大鼠心肌缺血模型，補充BH4可增加eNOS活性，降低心肌中性粒細胞活性，保護炎癥浸潤心肌的內皮細胞和心肌細胞，這主要歸功于eNOS改善冠狀動脈內皮功能，由此改善心肌灌注。所以補充BH4以調整eNOS偶聯可作為治療心肌缺血性損傷的治療方法，該方法可改善冠狀動脈灌注及減輕心肌重塑來保護心臟功能。另外，eNOS二聚體與單體的比值可以提示MI后eNOS脫偶聯的發生，補充外源性BH4后eNOS二聚體與單體的比值上升，eNOS脫偶聯減輕。大劑量口服補充BH4可改善缺血再灌注損傷對內皮功能的影響[29]。

心血管老化：衰老引起的eNOS脫偶聯及NO的生物利用降低可能是導致內皮依賴血管舒張功能降低及血壓升高的原因。研究發現老齡大鼠骨骼肌阻力動脈BH4水平及生物利用度降低，可能引起eNOS脫偶聯，進而導致內皮依賴血管舒張功能降低，超氧化物產生增多[30]。補充BH4或其底物墨蝶嶺可使eNOS復偶聯，增加NO的產生，進而改善老齡小鼠內皮功能[31]。Sindler等[32]發現運動訓練可通過平衡NO與ROS的產生預防衰老導致的BH4丟失并改善NO的生物利用度，從而改善eNOS脫偶聯引起的內皮功能損傷。

eNOS脫偶聯在心血管疾病的發生和發展中起重要作用，因此針對eNOS脫偶聯和（或）其觸發因素的對策可能是預防和治療冠心病、心力衰竭、動脈粥樣硬化、糖尿病及高血壓等心血管疾病的有效手段，如阻斷ROS的產生，補充BH4，補充葉酸以使BH2再循環為BH4，補充L-精氨酸等。

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2013-11-27）

（助理編輯：許菁）

國家自然科學基金資助項目（No.31160219）；國家國際合作項目（No.2011DFA32720）；國家973 計劃項目（No.2012CB518200）

810001 青海省西寧市，青海大學醫學院

趙艷霞 講師 主要從事心血管病基礎研究 Email: zhaoyanxia--03@163.com 通訊作者：格日力 Email:geriligao@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2014）04-0315-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.021