宮縮抑制劑硝苯地平用于安胎治療的研究進(jìn)展

伍卓堅 譚文鏘 馮月華

（江門市婦幼保健院藥劑科，廣東 江門 529000）

宮縮抑制劑硝苯地平用于安胎治療的研究進(jìn)展

伍卓堅 譚文鏘 馮月華

（江門市婦幼保健院藥劑科，廣東 江門 529000）

早產(chǎn)是導(dǎo)致圍生兒發(fā)病和死亡的主要因素，防治早產(chǎn)一直是圍生領(lǐng)域的重要課題。應(yīng)用宮縮抑制劑是治療早產(chǎn)的最有效手段之一，國內(nèi)常用硫酸鎂和利托君進(jìn)行治療，但其不良反應(yīng)發(fā)生率高。國外臨床試驗表明硝苯地平的安胎效果優(yōu)于β-腎上腺素受體激動劑利托君，與硫酸鎂療效無顯著性差異，但不良反應(yīng)發(fā)生率比利托君和硫酸鎂小。此外，硝苯地平價格低廉，可口服給藥，患者依從性好。因此，本文對國內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析總結(jié)，介紹硝苯地平用于安胎治療的療效和安全性。

早產(chǎn)；鈣離子通道阻斷劑；硝苯地平；利托君；硫酸鎂

早產(chǎn)為妊娠滿28周至不足37周分娩者。中國醫(yī)師協(xié)會新生兒專業(yè)委員會于2012年指出，中國早產(chǎn)兒的發(fā)生率為8.1%，每年約有180萬早產(chǎn)兒出生；而發(fā)達(dá)國家在過去的20年內(nèi)，早產(chǎn)兒的比例呈上升趨勢[1]。早產(chǎn)是導(dǎo)致圍生兒發(fā)病和死亡的主要因素，而且早產(chǎn)兒更易罹患神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)疾病。應(yīng)用宮縮抑制劑是治療早產(chǎn)的主要手段，國內(nèi)常用硫酸鎂和利托君進(jìn)行治療，但近年來其療效受到爭議，且不良反應(yīng)發(fā)生率高。國外臨床試驗表明硝苯地平的安胎效果優(yōu)于β-腎上腺素受體激動劑利托君，與硫酸鎂療效無顯著性差異。本文將根據(jù)國內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)資料，對硝苯地平的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)性的介紹。

1 硝苯地平治療早產(chǎn)的療效

硝苯地平可作用于子宮平滑肌細(xì)胞動作電位的復(fù)極階段，選擇性地抑制鈣內(nèi)流，使胞質(zhì)內(nèi)的鈣減少，從而有效地抑制宮縮的效果[2]。該作用機(jī)制與硫酸鎂抑制宮縮的機(jī)制類似，硫酸鎂可通過鈣、鎂離子競爭，使鈣離子不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，干擾子宮平滑肌細(xì)胞的去極化的過程及減少去極化的頻率，從而抑制子宮活動[3]。

國外一項薈萃分析系統(tǒng)地評價了硝苯地平的安胎療效，以給藥硝苯地平為觀察組，安慰劑為對照組，受試者妊娠期為24～34周。結(jié)果顯示，硝苯地平對妊娠期平均延長了6.3 d，但不改變34/37孕周前分娩率、新生兒出生時的孕齡、新生兒出生時的健康狀況以及早期子宮收縮的復(fù)發(fā)率[4]。Derbent等還對硝苯地平用于單胎妊娠和多胎妊娠的早產(chǎn)防治療效進(jìn)行研究，共90例受試者，妊娠期為24～34周，給藥硝苯地平后，分娩的平均孕周分別為（35.0±0.5）周和（32.3±1.0）周[5]。一項隨機(jī)試驗顯示，使用硝苯地平后，新生兒出生時的健康狀況與安慰劑治療沒有明顯的差異[6]。由此可見，硝苯地平具有明顯的延長孕周療效，但不改善新生兒的出生結(jié)局。

2 硝苯地平與硫酸鎂的療效對比

硫酸鎂是臨床上廣泛使用的宮縮抑制劑，國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院至今仍是一線用藥。然而近年研究發(fā)現(xiàn)硫酸鎂的使用會增加胎兒和新生兒死亡的風(fēng)險[7]，且美國FDA于2013年建議臨床醫(yī)師，在預(yù)防早產(chǎn)時不要對孕婦連續(xù)使用硫酸鎂超過5～7 d，因為它可能會對正在發(fā)育的胎兒造成骨骼損害。國外一項薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)硝苯地平相對于硫酸鎂，可降低母體不良反應(yīng)發(fā)生率（23.5% vs 35.6%），并降低入住新生兒監(jiān)護(hù)室人數(shù)及時長（37.3% vs 51.9%，減少2.2 d）；但在治療開始后48 h內(nèi)分娩率、34/37孕周前分娩率、出生時的孕齡以及新生兒出生時的健康狀況等方面，二者沒有明顯差異[4]。

Haas等對2012年2月以前所涉及的關(guān)于宮縮抑制劑治療早產(chǎn)的95項隨機(jī)試驗進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，相比于安慰劑治療，硫酸鎂治療對受試者推遲48 h分娩的平均比率為2.76，鈣離子通道阻滯劑的平均比率為2.71，β-腎上腺素受體激動劑的平均比率為2.41。相比于安慰劑治療，β-腎上腺素受體激動劑引起母體不良反應(yīng)的平均比率為22.68，硫酸鎂的平均比率為8.15，鈣離子通道阻滯劑的平均比率為3.80[8]。由此可見，硝苯地平治療早產(chǎn)的療效與硫酸鎂相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率要小。

3 硝苯地平與利托君的療效對比

β-腎上腺素受體激動劑利托君是美國FDA唯一批準(zhǔn)治療早產(chǎn)的藥物，它能降低治療開始后48 h內(nèi)的分娩率，但并不降低早產(chǎn)率；此外，對母體也有一定的副作用[9]。Conde-Agudelo等所做的薈萃分析包括16項試驗1278例受試者，在治療急性早產(chǎn)方面，硝苯地平與利托君相比，可降低治療開始后7 d內(nèi)的分娩率（37.1% vs 45.0%），降低34孕周前分娩率（48.4% vs 62.2%），降低母體不良反應(yīng)發(fā)生率（19.5% vs 56.1%），降低呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸炎、腦室內(nèi)出血、新生兒黃疸、入住新生兒監(jiān)護(hù)室人數(shù)及時長等，并且可延長平均出生孕齡0.7周以及增加新生兒平均出生體質(zhì)量178.8g。但在圍生兒病死率、新生兒敗血癥、5 min內(nèi)Apgar評分、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、2歲時神經(jīng)發(fā)育延遲以及9～12歲社會心理及運動功能情況等方面二者沒有顯著性差異[4]。由此可見，硝苯地平治療早產(chǎn)的療效優(yōu)于利托君，并且不良反應(yīng)發(fā)生率更小。

4 硝苯地平與阿托西班的療效對比

阿托西班是縮宮素受體競爭性拮抗劑，是在縮宮素結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改造后人工合成的多肽化合物，于2000年首次在奧地利上市。阿托西班可降低治療開始后7 d內(nèi)的分娩率，但對新生兒的出生結(jié)局沒有明顯的改善[10]。一項隨機(jī)試驗對145例受試者進(jìn)行硝苯地平與阿托西班治療早產(chǎn)的療效對比，新生兒出生時的平均孕齡分別為36.4周（硝苯地平組）和35.2周（阿托西班組），但阿托西班開始治療后48 h內(nèi)分娩率比硝苯地平組要低[11]。另一隨機(jī)試驗發(fā)現(xiàn)，二者在開始治療后48 h/7 d內(nèi)分娩率方面沒有明顯差異，硝苯地平治療所致的母體不良反應(yīng)發(fā)生率相對要高，而阿托西班的治療費用比硝苯地平高[12]。由此可見，硝苯地平治療早產(chǎn)的療效與阿托西班相當(dāng)，但顯效更快，更方便低廉。

5 討論與展望

早產(chǎn)兒各器官發(fā)育尚不健全，出生孕周越小，體質(zhì)量越輕，其預(yù)后越差，易罹患呼吸窘迫綜合征、缺血缺氧性腦病、腦癱以及智力障礙等。我國早產(chǎn)占分娩總數(shù)5%～15%，約15%早產(chǎn)兒于新生兒期死亡[13]。早產(chǎn)治療主要使用宮縮抑制劑，主要有六類：β-腎上腺素受體激動劑利托君、鈣離子通道阻斷劑硝苯地平、硫酸鎂、前列腺素合成酶抑制劑吲哚美辛、縮宮素受體拮抗劑阿托西班和一氧化氮供體硝酸甘油[8]。國外大量臨床研究證實，鈣離子通道阻斷劑能有效抑制宮縮，可安全有效地用于治療早產(chǎn)，其療效優(yōu)于利托君，與硫酸鎂療效無顯著性差異，但不良反應(yīng)發(fā)生率比利托君和硫酸鎂小。此外，硝苯地平價格低廉，可口服給藥，患者依從性好，值得臨床推廣使用。

子宮的收縮性是由細(xì)胞內(nèi)游離的鈣離子濃度決定，鈣離子通道阻斷劑選擇性作用于L型電壓依賴性鈣通道，使子宮平滑肌松弛，起到抑制宮縮作用；還可使血管平滑肌松弛，動脈血管擴(kuò)張，子宮胎盤血流量增加，增強(qiáng)新生兒存活能力，降低新生兒發(fā)病率[2]。自上世紀(jì)70年代后期，已有研究發(fā)現(xiàn)硝苯地平可松弛妊娠和非妊娠的子宮[14]，臨床試驗證明其可有效抑制子宮收縮并延遲分娩[15]。國內(nèi)外臨床試驗關(guān)注于硝苯地平與臨床常用宮縮抑制劑的療效對比，以治療開始后48 h/7 d內(nèi)分娩率、34/37孕周前分娩率、延長妊娠的天數(shù)以及胎兒不良出生結(jié)局的發(fā)生率等為療效考察指標(biāo)，以新生兒窒息率、圍生兒病死率以及母體不良反應(yīng)發(fā)生率等為安全性評價指標(biāo)，綜合分析硝苯地平療效和安全性的優(yōu)劣，且部分臨床試驗進(jìn)行母嬰隨訪，評價嬰兒智力發(fā)展、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況，如2周歲的智力狀況等。

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Nifedipine for the Treatment of Preterm Labor

WU Zhuo-jian, TAN Wen-qiang, FENG Yue-hua
(Department of Pharmacy, Maternal and Child Health Hospital of Jiangmen, Jiangmen 529000, China)

Preterm birth is the leading cause of perinatal morbidity and mortality. Several tocolytic agents have been used for the inhibition of uterine contractility, but it remains unclear what the first-line tocolytic agent should be. Nifedipine, a calcium channel blocker, targets at uterine smooth muscle and inhibits calcium influx, so as to achieve inhibition of uterine contractions. It has been widely used abroad for the treatment of preterm labor, but it is a start in China. Clinical trials demonstrated that nifedipine is superior to β-adrenergic-receptor agonists and similar to magnesium sulfate in tocolytic efficacy, and is associated with significantly fewer maternal adverse events than β-adrenergic-receptor agonists and magnesium sulfate. Further, nifedipine is for oral administration and low cost. Thus, nifedipine have the potentiality of being the first-line tocolytic agent.

Preterm labor; Calcium channel blocker; Nifedipine; Ritodrine; Magnesium sulfate

R714.21

A

1671-8194（2014）22-0074-02