維生素D對慢性阻塞性肺疾病的影響

馬曉峰 劉曉菊 曾曉麗

(蘭州大學第一醫院老年呼吸科,甘肅 蘭州 730000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年呼吸系統最常見的疾病之一，致殘率及死亡率高，據世界衛生組織估計，目前，COPD位死因第4位，預計到2020年，將上升到第3位。因此，研究COPD的發病機制對COPD的預防和治療具有重要意義。近年來研究發現，維生素D參與COPD慢性氣道炎癥過程，維生素D缺乏導致呼吸道感染增加，降低肺功能，與COPD的發生發展及嚴重程度密切相關〔1，2〕。維生素D與 COPD的關系逐漸受到重視。本文就維生素D與COPD的關系及其對COPD發病機制的影響加以綜述，為探討COPD的防治提供依據。

1 維生素D及其特征

維生素D是一種具有廣泛生物活性的脂溶性維生素，是第二類固醇激素。維生素D家族成員中最主要的是維生素D3，其主要來源有飲食補充和皮膚合成。食物來源包括乳制品、魚肝油及蛋類等。

皮膚在陽光紫外線照射下，經皮膚中7-脫氫膽固醇轉變合成維生素D3，此為維生素D合成的主要方面。合成的維生素D3在25-羥化酶、1-α羥化酶的作用下，轉化生成1,25-(OH)2D3，即活性維生素D?；钚跃S生素D與其靶細胞的維生素D受體(VDR)結合發揮其生理作用。VDR分為膜受體和核受體。維生素D膜受體介導的是一種快速的非基因性效應，1,25-(OH)2D3通過作用于蛋白激酶C、Ca2+通道、絲裂原活化蛋白激酶通路等，引起細胞內Ca2+快速變化、bcl-2和c-jun等蛋白活化或去活化狀態，最終影響細胞的增殖、分化、凋亡等過程。維生素D核受體屬于核受體超家族成員，1,25-(OH)2D3作為配體與維生素D核受體結合后引發后者構象改變，暴露出DNA接合區，促使維生素D核受體與維甲酸核受體(RXR)形成異二聚體，這種VDR/ RXR復合物能直接和靶基因的啟動子區域的基因序列-維生素D反應元件(VDRE)相互作用，啟動、調整啟動子相關基因的轉錄，影響mRNA表達和蛋白質合成，從而調節細胞的生理過程。經典的1,25-(OH)2D3生成部位在腎臟，主要發揮對鈣磷平衡的調節作用。但目前細胞學研究證實，氣道上皮細胞、單核/巨噬細胞、T細胞、B細胞等組織細胞都表達維生素D代謝酶，可催化形成1,25-(OH)2D3。同時，隨著研究的不斷深入，發現VDR也廣泛存在于上述細胞等多種組織細胞中，參與慢性疾病的生理病理過程，具有抗感染、免疫調節、抗增殖等作用。Hansdottir等〔3〕研究表明，氣道上皮細胞表達維生素D代謝酶，可催化形成1,25-(OH)2D3，1,25-(OH)2D3誘導抗菌肽或CD14產生，參與氣道炎癥過程。Overbergh等〔4〕研究發現，單核/巨噬細胞內含有1-α羥化酶，可催化形成1,25-(OH)2D3。1,25-(OH)2D3促進單核細胞向巨噬細胞分化，并直接作用于單核/巨噬細胞，加強巨噬細胞的免疫作用和細胞毒作用。Provvedini等〔5〕研究發現，T、B細胞中存在VDR，維生素D與T、B細胞中的VDR結合，從而調節免疫細胞的增殖、分化過程。

2 COPD患者與維生素D

通常情況下，以檢測血清25-羥維生素D的濃度來反映機體維生素D的水平。血清25-羥維生素D濃度<20 ng/ml被定義為維生素D缺乏〔6〕。美國內分泌學會近日在《臨床內分泌學與新陳代謝雜志》上發布了維生素D缺乏評估、治療和預防的臨床實踐指南。指南中指出，外周血血清25-羥維生素D水平低于20 ng/ml者應被診斷為維生素D缺乏〔7〕。當前，在全世界范圍內，維生素D缺乏的發病率急劇增加，據估計全球約有10億多人存在維生素D缺乏，維生素D缺乏已成為全球重要的公共衛生問題〔8〕。2007年新英格蘭雜志指出，維生素D缺乏增加癌癥、肺疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病等慢性病的發病風險〔6〕。同樣，COPD患者普遍存在維生素D缺乏，其可能原因如全身炎癥反應，激素使用，營養缺乏，吸煙致皮膚老化合成維生素D能力下降，戶外活動減少致陽光照射不足等，這些因素影響COPD患者維生素D吸收、合成、儲存、代謝，導致維生素D缺乏〔1，6〕。Persson等〔9〕研究證實，排除季節、年齡、吸煙史、并發癥和體重指數等混雜因素后，COPD組較對照組維生素D缺乏更加明顯。Janssens等〔1〕研究也顯示，COPD患者普遍存在維生素D缺乏，且維生素D缺乏的嚴重程度與病情的嚴重程度相關(FEV1下降)。

3 維生素D缺乏在COPD發病機制中的作用

研究表明，維生素D參與COPD發病機制及病情轉歸〔10〕。美國第3次全國健康和營養調查報告指出，校正年齡、性別、身高、種族、吸煙史等變量，血清維生素D水平與肺功能密切相關。當前，維生素D缺乏在COPD發生發展中的作用主要表現在以下幾方面。

3.1維生素D缺乏導致肺功能下降 其原因可能與COPD患者常見的并發癥骨質疏松有關。Graat-Verboom等〔11〕對COPD患者合并骨質疏松的發病率進行了一項為期3年的追蹤研究，發現COPD患者骨質疏松患病率由47%增加到61%，主要表現為椎體骨折。Janssens等〔10〕另一項研究發現維生素D缺乏增加COPD患者病情嚴重程度，與骨骼肌功能降低、骨質疏松引起的骨折發生率增加密切相關。骨質疏松引起脊柱后凸或椎體、肋骨骨折，一方面可使呼吸運動受限、呼吸肌功能障礙，從而導致FEV1和FVC下降；另一方面，椎體、肋骨骨折引起胸背部疼痛，患者呼吸動度下降，導致肺通氣不足和痰液阻塞，使病情加重，肺功能惡化，影響COPD的發生發展。另外，Sutherland等〔12〕研究顯示，維生素D缺乏與哮喘患者肺功能下降、氣道反應性增高相關，而維生素D水平較高者有較好的肺功能，有較低的氣道高反應性。最近的一項動物實驗研究也顯示，維生素D缺乏可降低肺功能，改變肺結構〔2〕。

3.2維生素D缺乏對COPD感染加重的影響 抗微生物肽是一種具有抗菌活性的堿性多肽物質。對革蘭氏陽性、陰性菌和病毒有抗菌活性，可直接破壞病原體細胞膜結構的完整性，發揮對病原體的識別和清除作用〔13〕。主要包括防御素家族和抗菌肽。1,25-(OH)2D3可刺激氣道上皮細胞、單核/巨噬細胞、中性粒細胞等細胞表達抗菌肽，抗菌肽結合到VDR/RXR復合物上，發揮基因效應，參與對病毒、細菌的識別和清除，抑制氣道內炎癥反應。Hansdottir等〔14〕研究證實，當氣道上皮細胞受到病毒、細菌等病原體感染時，1,25-(OH)2D3可增加局部抗菌肽(LL-37)表達，在增強對病原微生物清除的同時，可抑制肺組織內炎癥介質及細胞因子釋放，減輕炎癥反應過程。防御素主要來源于氣道上皮細胞，Andresen等〔15〕研究發現，維生素D可誘導COPD患者BALF和肺組織中β-防御素表達增強，從而增強呼吸道黏膜抗炎作用。在維生素D缺乏時，維生素D不能上調抗微生物肽表達，肺組織局部炎癥反應持續存在，損傷肺組織，降低肺功能，導致COPD的發生發展。這同時也解釋了維生素D缺乏與呼吸道感染成正相關的原因。

3.3維生素D缺乏對COPD免疫機制的影響 肺免疫包括固有免疫和獲得性免疫。中性粒細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等參與固有免疫。獲得性免疫包括細胞免疫和體液免疫?，F已明確，免疫機制參與COPD的發生發展。細胞學研究發現，維生素D調節免疫細胞的功能，對機體的免疫反應有重要影響。

COPD的感染是以中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等在肺組織中聚集為特點的。這些炎癥免疫細胞的聚集，一方面可釋放炎癥介質如白三烯B4(LTB4)、IL-8、TNF-α等，促進中性粒細胞進一步聚集，出現炎癥級聯反應；另一方面釋放中性粒細胞彈性蛋白酶、穿孔蛋白、顆粒酶、基質金屬蛋白酶等，降解彈性蛋白，導致肺組織結構破壞形成肺氣腫。呼吸道上皮細胞、單核/巨噬細胞等細胞既有1-α羥化酶表達，也有維生素D受體表達，可催化形成1,25-(OH)2D3，局部產生的1,25-(OH)2D3可下調NF-KB通路，抑制IL-8、IL-12、TNF-α等炎癥介質和基質金屬蛋白酶釋放，減輕炎癥反應和肺組織破壞〔16〕。Lee等〔17〕研究表明，維生素D增加肺泡巨噬細胞內自由基和活性氧的釋放，破壞細菌膜結構和病毒蛋白質，殺滅、抑制多種病原體，減輕炎癥反應。當維生素D缺乏時，一方面導致NF-KB通路激活，炎癥介質及細胞因子釋放增加，另一方面巨噬細胞對非特異性刺激的反應性明顯下降，且伴有吞噬功能障礙，導致COPD患者氣道中炎癥細胞持續存在，出現肺組織破壞，肺功能下降。而NF-KB通路激活和巨噬細胞吞噬功能障礙引發COPD的機制是明確的。

樹突細胞(DC)是抗原提呈細胞，參與抗原識別、處理和遞呈，是啟動T細胞介導的免疫反應的首要環節。依其成熟程度分為DC前體、未成熟DC、遷移期DC和成熟DC。臨床研究證實，COPD患者小氣道中未成熟DC增多〔18〕。1,25-(OH)2D3可下調NF-KB表達，抑制單核細胞分化成DC，阻止未成熟DC向成熟DC分化，減少炎癥介質如IL-12、IL-1α、IL-1β、TNF-α等釋放和增加IL-10產生，抑制抗炎和免疫反應。未成熟DC激活T細胞增殖、誘導T細胞分化的能力減弱，出現Th1/Th2免疫偏移。維生素D缺乏時，Th1細胞活動增強，而Th2細胞活動減弱，導致Th1/Th2表達失衡，出現免疫功能紊亂，導致肺組織的破壞，促進COPD的進展〔19〕。此外，未成熟DC還可誘導CD4+CD25+調節性T細胞(Treg)產生，可防止自身或非自身抗原活化，對機體局部的免疫穩定有重要的調節作用。體外實驗證實，維生素D可提高Treg細胞分泌IL-10〔20〕，IL-10能抑制Th1和Th2介導的免疫反應，可抑制幾乎所有的炎癥介質和炎性細胞因子產生和釋放，具有抗炎作用。當維生素D缺乏時，Treg細胞活性下調，IL-10分泌減少，炎癥介質和炎性細胞因子產生和釋放增多，引起炎癥反應擴大或失控和免疫紊亂，促進肺氣腫的發生發展。

B細胞參與體液免疫，當B細胞與相應抗原相遇時，則活化、增殖、分化為漿細胞，通過產生抗體發揮免疫作用。B細胞持續增殖、分化，提示體內有持續的抗原刺激。目前研究發現，COPD患者小氣道有較多的成熟淋巴濾泡和B細胞聚集，說明B細胞參與肺免疫炎癥反應，影響COPD發生發展〔21〕。維生素D可抑制B細胞增殖、分化及免疫球蛋白產生〔22〕，抑制B細胞過度免疫應答造成對組織細胞的損傷。目前，對B細胞的研究較少，維生素D對B細胞影響的具體機制尚未完全闡明。

3.4維生素D缺乏對COPD蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氣道重塑的影響。蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氣道重塑是COPD發病機制的經典學說。導致肺組織破壞的蛋白酶主要有：中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)、基質金屬蛋白酶(MMP)、組織蛋白酶G、蛋白酶3等。NE可降解所有的基質蛋白和血漿蛋白，誘導上皮細胞釋放炎癥因子IL-8。MMP的主要功能是降解組織連接蛋白、細胞外基質、彈性蛋白和纖連蛋白。NE和MMP(MMP-2，9，12)降解肺組織結構蛋白、破壞肺實質和肺泡間隔，肺泡巨噬細胞分泌產生TNF-α、IL-6、IL-8。同時，TNF-α又可誘導IL-8、IL-6合成和釋放增加，能增強中性粒細胞的細胞外基質分解作用，還可調節氣道平滑肌細胞(ASMC)的基因表達、分化、生長，導致ASMC的異常增生，參與氣道重塑。另外，TNF-α也可增加MMP釋放。而IL-6能延緩中性粒細胞凋亡，使氣道炎癥持續存在。IL-6過表達也使氣道壁增厚，參與肺氣腫的氣道重塑。綜上所述，炎癥細胞釋放炎癥介質，這些炎癥介質反過來活化炎癥細胞，構成了炎癥細胞-炎癥介質之間的放大環，使氣道炎癥慢性化、持續化，最終導致肺組織結構破壞，成纖維細胞和平滑肌細胞增生，膠原合成增加，造成管腔狹窄、肺氣腫形成、小氣道氣流進行性受限。維生素D能抑制TNF-α、MMPS表達，阻斷炎癥細胞-炎癥介質之間的放大環，抑制基質蛋白降解和氣道重塑，保護肺功能〔23〕。當維生素D缺乏時，TNF-α、MMP活性明顯增高，導致肺實質破壞和氣道重塑，促進COPD發生發展。Sunder等〔16〕的研究發現，VDR基因敲除小鼠體內MMP活性明顯增高，引起氣道慢性炎癥和肺功能破壞，影響COPD的發生發展。

4 維生素D缺乏對AECOPD的影響

COPD急性加重(AECOPD)的最常見誘因主要為細菌、病毒感染或二者的混合感染。維生素D缺乏時，患者呼吸道防御功能下降，下氣道局部定植菌生長繁殖，引發感染致炎癥細胞聚集，誘發炎癥反應，肺功能下降，導致AECOPD〔24〕。另外，維生素D缺乏時，慢性呼吸道感染的發生率明顯增高，血清低維生素D水平與上下呼吸道感染相關。Ginde等〔25〕一項大規模橫斷面研究顯示，血清維生素D水平與上呼吸道感染發病率成反比，與 COPD感染加重明顯相關。冬季是呼吸道感染和AECOPD的高發期，而維生素D也處于最低水平〔19〕。糖皮質激素是治療AECOPD的主要藥物之一，但只有10%的AECOPD患者對皮質激素敏感，可能與HDAC活性下降有關。新英格蘭雜志一項研究顯示，糖皮質激素抵抗的患者HDAC2的活性和表達是減少的，COPD患者的肺泡巨噬細胞、氣道中HDAC2的活性和表達非常低〔26〕。維生素D可上調HDAC活性，減少炎癥因子的釋放，恢復糖皮質激素的反應性〔27〕。另外，IL-10是一種生物活性免疫抑制因子，具有抗炎作用。維生素D通過恢復IL-10反應性，可逆轉COPD患者糖皮質激素抵抗〔28〕。維生素D缺乏時，HDAC活性下降，IL-10分泌減少、反應性下降，炎性基因表達增加，炎癥反應加強，對糖皮質激素治療反應性下降，導致AECOPD患者病情進一步惡化。

綜上所述，COPD患者普遍存在維生素D缺乏。維生素D缺乏與COPD的發生發展有關，在COPD的炎癥、免疫調節、蛋白酶/抗蛋白酶失衡中發揮重要作用，且與AECOPD密切相關。補充維生素D有利于改善COPD患者病情及預后。

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