鈣補充劑對老年人心血管疾病影響的研究進展

吳振嵩 王豐巖 張 健 藺利朋 劉光耀

(吉林大學中日聯誼醫院骨科，吉林 長春 130033)

骨質疏松和心血管疾病是最常見的老年性疾病，我國超過60歲的老年人骨質疏松患病率達64.4%〔1〕。自上世紀八十年代開始，心腦血管疾病始終是我國城鄉居民的首要死因。截止至2009年我國死于心血管疾病的城市居民構成比已超過34%〔2〕。長期以來，不論是患者還是臨床醫生，一直視補鈣為有百利而無一害，補鈣既可以預防與治療骨質疏松，又可以減低血壓預防心血管疾病。但最近有研究表明，補鈣可能增加患心血管疾病的風險。這使得日常補鈣的必要性和安全性受到質疑。鈣補充劑對心血管疾病的潛在影響正越來越多的受到關注。

1 高鈣攝入量影響心血管系統的機制

1.1鈣對心血管系統的生理作用 鈣是人體內含量最豐富的礦物質。一個普通成年人的身體通常含有約1.0～1.5 kg的鈣，其中99%存在于骨骼和牙齒中。除了組成骨骼和牙齒的構架作用外，鈣離子還具有非常重要的生物學功能，包括肌肉收縮，血管張力，神經傳遞，和很多酶促反應的過程〔3〕。細胞內鈣離子的濃度通常為細胞外的1 000～10 000倍，它可能通過影響多種因素，包括血膽固醇，胰島素分泌和敏感性，血管舒張，炎癥反應，血栓的形成，肥胖和血管鈣化，增加患心血管疾病的風險〔4〕。鈣的攝入量與動脈鈣化速度正相關〔5〕、與胰島素抵抗〔6〕、血壓〔7～9〕呈負相關，與血脂、肥胖的關系不確定。然而，正是由于鈣多而繁雜的作用使得鈣和心血管系統的關系難以確定。

1.2鈣影響心血管系統的細胞外鈣敏感受體(CaSR)理論 眾所周知，人體內血鈣的水平主要是由維生素D、降鈣素和甲狀旁腺素調控的，除非是長期而嚴重的缺鈣，鈣的循環濃度通常維持恒定在1.0～1.2 mmol/ L的范圍。飲食中鈣的攝入對血清鈣濃度的影響很小，如此細微的變化如何影響心血管系統呢，Brown等〔10〕從牛甲狀旁腺上發現并克隆出CaSR，合理解釋了這個問題。CaSR廣泛存在于人體多種器官及細胞內，包括甲狀旁腺主細胞，甲狀腺C細胞和腎細胞，成骨細胞和大腸黏膜上皮細胞，乳腺，卵巢，前列腺，胰管和胰島細胞，以及單核細胞，巨噬細胞和樹突狀細胞等，心肌細胞、動脈內平滑肌和內皮細胞也有該受體分布。CaSR可以檢測到細胞外鈣離子的微小變化，并將其放大和轉化成不同的細胞內信號，即使是0.05 mmol/L的變化也會在相應的靶器官產生一定的效應。隨著血鈣濃度的微小波動，在心肌細胞上的CaSR可以改變心臟每次的收縮活動〔11〕。正是這微小而持續的變化，長期累積效應可能對心血管系統產生影響。

2 高鈣攝入量與老年人心血管疾病的關系

有一些前瞻性流行病學研究在探討中老年人膳食中鈣的攝入量和心血管疾病的發病率、死亡率之間的關系，但結果尚未達成一致。見表1。

2.1觀點一 高鈣攝入可以減低至少不會增加心血管疾病風險 上世紀末，Bostick等〔13〕進行的前瞻性隊列研究結果表明，較高鈣的攝入量可減少絕經后婦女缺血性心臟疾病的死亡率。2003年Al-Delaimy等〔14〕對40 000名健康男性的12年的隨訪顯示，高鈣飲食或高鈣補充劑的攝入與缺血性心臟病沒有明顯關系。Chan等〔15〕對年齡在65歲以上的3 139名中國老年人做了前瞻性隊列研究，在平均9.1年的隨訪中發現，中國老年人膳食鈣的攝入量與死亡率存在反比趨勢。

2.2觀點二 高鈣攝入可能增加心血管疾病風險 近年來，隨著研究的不斷進展，人們發現增加飲食中鈣的攝入量或服用鈣補充劑可能對心血管沒有益處，反而可能會增加患心肌梗死的風險。Bolland的研究成果完全與前人相反，Bolland等〔16〕對1 471名絕經后婦女(平均74歲)做了隨機對照試驗，心肌梗死的發病人數與次數，補鈣組都明顯高于對照組(補鈣組31人出現45次，安慰劑組14人出現19次，P=0.01)。另一項對超過12 000人的雙盲隨機安慰劑對照試驗〔17〕，補鈣組(鈣補充劑攝入量≥500 mg/d)的心肌梗死發病率比對照組高出30%。隨后，Bolland對平均年齡在40歲以上，樣本超過100人，鈣補充劑攝入量≥500 mg/d的隨機安慰劑對照試驗研究進行了薈萃分析〔17〕，結果顯示，296人患心肌梗死(補鈣組166人，對照組130人)，補鈣組心肌梗死發病率增加。Reid和Bolland〔18〕對正常老年女性和腎功能不全患者的補鈣試驗發現，補鈣組心肌梗死的風險增加了27%～31%，中風的風險增加了12%～20%。來自歐洲的前瞻性癌癥與營養研究也得出了相似的結論〔19〕，其對海德堡23 980位，年齡在35～64歲，無重大心血管事件的受試者進行了平均11年的隨訪，在隨訪中，354人患心肌梗死，其中長期服用各種補品的人患心肌梗死的風險明顯增高，只服用鈣補充劑的人更為明顯。

3 高鈣攝入量對不同性別老年人影響的差異

查閱上文所涉及的文獻不難發現，文獻中的實驗對象大多數為女性，由于兩性生理上的不同，使得女性在絕經后，鈣更容易流失，更容易患骨質疏松，理論上也就需要更多的鈣。那么對于不同的性別，相同的鈣補充劑可能會對心血管系統產生不同影響。Xiao,Murphy等人〔20〕分別對7 904名男性和3 874名女性心血管疾病患者分別進行了平均12年的隨訪，其中51%的男性和70%的女性服用鈣補充劑，在男性患者中，補充鈣劑的攝入量與心腦血管疾病的死亡風險相關(RR>1 000 vs 0 mg/d,1.20；95%CI,1.05～1.36)，尤其是心血管疾病死亡風險(RR,1.19；95%CI,1.03～1.37)，但腦血管疾病死亡風險不明顯(RR,1.14；95% CI,0.81-1.61)。在女性患者中，鈣補充劑的攝入不會增加心腦血管疾病死亡風險(RR,1.06；95%CI,0.96～1.18)，不論是心血管疾病(1.05；0.93～1.18),還是腦血管疾病(1.08；0.87～1.33)。來自瑞典的女性人群最近的調查結果顯示〔21〕，女性飲食中鈣的攝入量超過1 400 mg/d會增加心血管疾病死亡率。根據國立美國退休人員協會飲食與健康的研究〔20〕，補充超過1 000 mg/d鈣的攝入量或1 500 mg/d的總鈣的攝入量會增加男性心血管疾病的死亡率，但對女性影響很小。這些研究結果可能表明，在一定劑量范圍內攝入鈣補充劑會增加男性心血管疾病患者的死亡風險，但女性可能需要更高的劑量才會對心血管系統產生影響，鈣補充劑對男性的影響比絕經后女性更大。

4 總 結

在美國國立衛生研究院(NIH)〔22〕提出了鈣的膳食推薦攝入量，年齡在50～70歲的男性每天應攝入1 000 mg，年齡超過70歲的男性和年齡在50歲以上的女性每天應攝入1 200 mg。目前調查表明,在美國，絕大多數人每日鈣攝入量遠低于推薦量，老年婦女則表現得更為突出。由于傳統的飲食習慣影響,東方人的牛奶及奶制品攝入量少于西方，日本學者調查發現〔23〕,日本人均鈣攝入量僅為500 mg/d。比白種人少200 mg/d。中國預防醫學科學院營養與食品衛生研究所進行三次全國營養調查〔24〕,均表明國人的膳食營養素中鈣最為缺乏,鈣攝入量平均只達到每日需求量的50%。在中國老年人的人群中的調查結果顯示〔15〕，膳食鈣的攝入量與死亡率之間有反比趨勢。補鈣對心血管系統的利弊，尚待進一步實驗研究確定，但鈣對老年人預防骨量丟失，降低骨折風險的效果是毋庸置疑的，即使鈣對心血管系統的危害已確定，那么其日攝入量也遠高于中國人的攝入量。筆者認為，針對于中國人的鈣攝入量現狀，適量補鈣對骨質、血壓的好處遠遠要大于其可能對心血管系統造成的危害。

5 參考文獻

1張春麗.128例骨質疏松患者發生與年齡、性別的關系分析〔J〕.醫藥前沿,2012；2(28)：172-3.

2National Bureauof Statistics of the People's Republic of China.China Statistical Yearbook 1986-2010〔R〕.Beijing:China Statistics Press,1986-2010.

3Vaskonen T.Dietary minerals and modification of cardiovascular risk factors〔J〕.Nutr Biochem，2003;14(9):492-506.

4Rautiainen S,Wang L,Manson JE,etal.The role of calcium in the prevention of cardiovascular disease--a review of observational studies and randomized clinical trials〔J〕.Curr Atheroscler Rep，2013;15(11):362.

5Anderson JJ,Klemmer PJ.Risk of high dietary calcium for arterial calcification in older adults〔J〕.Nutrients,2013；5(10):3964-74.

6Pittas AG,Lau J,Hu FB,etal.The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes.A systematic review and meta-analysis〔J〕.Clin Endocrinol Metab,2007；92(6)：2017-29.

7Engberink MF,Hendriksen MA,Schouten EG,etal.Inverse association between dairy intake and hypertension:the Rotterdam Study〔J〕.Am J Clin Nutr,2009；89(6)：1877-83.

8Griffith LE,Guyatt GH,Cook RJ,etal.The influence of dietary and nondietary calcium supplementation on blood pressure:an updated metaanalysis of randomized controlled trials〔J〕.Am J Hypertens,1999；12(1 Pt 1)：84-92.

9McCarron DA,Reusser ME.Finding consensus in the dietary calcium-blood pressure debate〔J〕.J Am Coll Nutr,1999;18(5):398S-405S.

10Brown EM,Gamba G,Riccardi D,etal.Cloning and characterization of an extracellular Ca2+-sensing receptor from bovine parathyroid〔J〕.Nature，1993;366(6455):575-80.

11Tfelt-Hansen J,Hansen JL,Smajilovic S,etal.Calcium receptor is functionally expressed in rat neonatal ventricular cardiomyocytes〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006;290:H1165-71.

12Torres MR,Sanjuliani AF.Does calcium intake affect cardiovascular risk factors and/or events〔J〕?Clinics(Sao Paulo)，2012；67(7):839-44.

13Bostick RM,Kushi LH,Wu Y,etal.Relation of calcium,vitamin D,and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women〔J〕.Am J Epidemiol,1999;149(2):151-61.

14Al-Delaimy WK,Rimm E,Willett WC,etal.A prospective study of calcium intake from diet and supplements and risk of ischemic heart disease among men〔J〕.Am J Clin Nutr，2003;77(4):814-8.

15Chan R,Leung J,Woo J.A prospective cohort study examining the associations of dietary calcium Intake with all-cause and cardiovascular mortality in older chinese community-dwelling people〔J〕.PLoS One，2013；8(11):e80895.

16Bolland MJ,Barber PA,Doughty RN,etal.Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation:randomised controlled trial〔J〕.BMJ，2008;336(7638):262-6.

17Bolland MJ,Avenell A,Baron JA,etal.Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events:meta-analysis〔J〕.BMJ，2010;341:c3691.

18Reid IR,Bolland MJ,Avenell A,etal.Cardiovascular effects of calcium supplementation〔J〕.Osteoporos Int，2011;22(6):1649-58.

19Li K,Kaaks R,Linseisen J,etal.Associations of dietary calcium intake and calcium supplementation with myocardial infarction and stroke risk and overall cardiovascular mortality in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study(EPIC-Heidelberg)〔J〕.Heart，2012;98(12):920-5.

20Xiao Q,Murphy RA,Houston DK,etal.Dietary and supplemental calcium intake and cardiovascular disease mortality:the National Institutes of Health-AARP diet and health study〔J〕.JAMA Intern Med，2013;173(8):639-46.

21Michaelsson K,Melhus H,Lemming EW,etal.Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality:community based prospective longitudinal cohort study〔J〕.BMJ,2013;346:f228.

22NIH.Consensus,Development panel on optimal calcium intake,Optimal calcium intake〔J〕.JAMA,1994;272(4):1942-8.

23ISO H,Terao A,Kitamura A,etal.Calcium intake and blood pressure in seven Japanese populations.〔J〕. Am J Epidemiol,1991;133(8):776.

24楊泉海,張月琴.補鈣劑的現狀及合理利用〔J〕.首都醫藥,1998;5(9):26-7.