急性ST段抬高型心肌梗死中心肌缺血后適應研究新進展

張昌琳綜述，喬樹賓審校

急性ST段抬高型心肌梗死中心肌缺血后適應研究新進展

張昌琳綜述，喬樹賓審校

過去十年中，心肌梗死的治療策略已發生了相當大的變化。心肌再灌注損傷在最終心肌梗死面積中起著非常重要的作用。迄今為止，再灌注時的缺血后適應已成為治療心肌梗死缺血再灌注損傷中最有前景的措施之一。本文將就缺血后適應在動物心肌梗死模型及急性ST段抬高型心肌梗死患者中的研究，心肌缺血后適應心臟保護作用的機制及其潛在影響因素進行綜述，以幫助未來關于缺血后適應的研究盡快獲得成功，并促使該項充滿希望的技術早日廣泛應用于導管室再灌注治療過程中。

缺血后適應；急性ST段抬高型心肌梗死

盡管有相當多的治療進展，但冠心病仍是全世界范圍內的主要死因[1，2]。每年有數百萬人死于急性心肌梗死，1年病死率高達10%，急性心肌梗死后的心力衰竭發病率約為25%。心肌梗死后，早期成功的心肌再灌注包括溶栓與直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI），是減少梗死面積及改善臨床預后的最有效方法。再灌注越早，挽救的心肌就越多。然而需要重視的是，再灌注本身會帶來額外的心肌結構及功能的損傷，稱之為“致死性再灌注損傷”。急性心肌梗死動物模型研究表明，致死性再灌注損傷可以解釋高達50%的最終心肌梗死面積[2]。

1986年，Murry等首次提出了在持續心肌缺血前的反復短暫缺血/再灌注交替可以減少心肌梗死面積，此種方法被稱之為“缺血預適應”。缺血預適應的這種能限制梗死面積的作用，在隨后的不同種類的動物與缺血再灌注損傷模型中都得到了一致性證實[3]。而且它能夠減少致死性心律失常與心肌收縮功能不全。這些保護作用至少部分是由于減弱了致死性再灌注損傷[1]。目前心肌缺血預適應仍然是心臟保護性實驗中的金標準[4]。然而，由于缺血預適應需要在缺血事件前施行，這使得它無法在急性心肌梗死中得到應用。缺血后適應是指，器官長期缺血后再灌注早期反復短暫可逆性缺血，它可能與缺血預適應有著共同的作用機制以減少致死性再灌注損傷[5]。許多動物實驗表明缺血后適應的心臟保護作用與缺血預適應相當。與缺血預適應相反，由于可以用血管成形球囊對閉塞的冠狀動脈開通后反復短期堵塞，缺血后適應可用于直接PCI。一些小規模的臨床研究及薈萃分析表明，在急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI中，應用缺血后適應者比傳統直接PCI者能顯著減少心肌梗死面積，改善左室功能，加快ST段回落，減少炎癥反應和細胞凋亡[6-8]。然而也有一些關于心肌缺血后適應的動物實驗及臨床研究獲得了陰性結果。本文將對心肌缺血后適應在心肌梗死的動物實驗及臨床研究中的心臟保護作用，心肌缺血后適應可能作用機制、相關影響因素及未來研究方向進行綜述。

1 動物實驗

缺血后適應可減少心肌梗死面積：2003年，Zhao[6]首次提出了缺血后適應的概念，并第一次證明缺血后適應可減少心肌梗死面積。該實驗應用狗心肌梗死模型，冠狀動脈閉塞60 min，隨后再灌注3 h，在再灌注后立即進行3個周期的30 s再閉塞/30 s再灌注，結果表明，與對照組相比，缺血后適應組顯著減少心肌梗死面積40%，與缺血預適應的效果相當。隨后在許多不同的動物包括狗、豬、猴、大鼠、小鼠、兔中進行了大量體內和體外研究，大多數研究均表明缺血后適應對缺血/再灌注心臟有減少心肌梗死面積的作用[6，9]。

缺血后適應未減少心肌梗死面積：第一個獲得陰性結果的缺血后適應實驗來自于Schwartz對在體豬模型的研究[6]。該研究表明3個周期的30 s再缺血/30 s再灌注沒有能減少再灌注3 h的梗死面積。另有兩項研究顯示，多種周期的缺血后適應方案沒有減少大鼠與兔的梗死面積[6]。

2 臨床研究

缺血后適應對急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護作用：減少梗死面積，改善左心室功能，并減少無復流。

2005年，Staat等發表了一項里程碑式的缺血后適應臨床研究[4]。這項多中心隨機對照研究，共入選了30例左前降支或右冠狀動脈接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者。這些患者發病＜6 h，沒有自發再灌注征象，同時排除造影時發現有向缺血區側支循環證據的患者。患者被隨機分配至缺血后適應組或對照組。缺血后適應方案為應用直接支架術開通罪犯血管后1 min內，反復4個周期的血管成形球囊充氣1 min/放氣1 min。結果顯示，與對照組相比，缺血后適應組再灌注后72 h內的血清肌酸激酶（CK）減少36%，而且CK的峰值水平也減少。此外，缺血后適應組心肌灌注呈色分級也顯著升高。這些數據提示心肌缺血后適應減少了心肌梗死面積，增加再灌注后前幾分

鐘內的心肌灌注。后來，該研究組的進一步研究表明[4]，對于接受直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者，缺血后適應減少40%的心肌梗死面積（檢測CK與肌鈣蛋白I），6個月后單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）檢測顯示，心肌梗死面積較對照組減少39%。1年后心臟超聲檢查提示缺血后適應組左心室射血分數（LVEF)與對照組相比增加7%（P=0.04）。

Lonborg等[10]將118例接受直接PCI急性ST段抬高型心肌梗死的患者隨機分為缺血后適應組或對照組。所用的缺血后適應方案為梗死相關血管開通后1 min內，進行4個周期的30 s阻塞/30 s再灌注。一級終點為3個月后心臟磁共振延遲強化來檢測挽救的心肌。結果表明心肌梗死面積減少19%，挽救率增加31%。

最近Mewton等[11]的研究顯示缺血后適應可減少ST段抬高型心肌梗死患者中的無復流或微血管阻塞（MVO）。該研究入選了首次發生ST段抬高型心肌梗死并接受直接PCI術的患者50例，造影顯示心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流0～1級且沒有側支循環，隨機分為缺血后適應組(25例）與對照組（25例）。缺血后適應方案為再灌注后立即進行4個周期的球囊堵塞1 min/放氣1 min。再灌注后96 h應用心臟增強磁共振來評估早期（應用造影劑后3 min）與晚期（應用造影劑后10 min）MVO面積。缺血后適應組比對照組，早期及晚期MVO面積均較小[分別為（3.9±4.8）% vs （7.8±6.6 ）% , P=0.02； （1.8±3.1）% vs （4.1±3.9） % ； P=0.01]。這種顯著性在校正血栓抽吸后依然存在。

缺血后適應無心臟保護作用：Sorensson等[12]在接受直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者中的研究表明，與對照組相比，缺血后適應（所用方案為4個周期的球囊堵塞1 min/放氣1 min）沒有減少7天與12個月時的心肌梗死面積（由心臟磁共振測定）。僅僅部分危險心肌面積較大者可減少心肌梗死面積。

一項相似的研究提示，1周與6個月時的心肌梗死面積與左心室射血分數在心肌缺血后適應組與對照組間沒有差別，相反，心肌缺血后適應組心臟挽救指數更低[（18.9±27.4）% vs （30.9±20.5）% ， P=0.038][13]。 另一項相似研究 POST-AMI實驗表明，缺血后適應使30天時的心肌梗死面積增加46%（P=0.054）[14]。這兩項研究均提示：心肌缺血后適應不但沒有心臟保護作用，反而可能有害。

POST研究是迄今為止規模最大的關于缺血后適應在接受直接PCI術的ST段抬高型心肌梗死患者中的研究[5]。這項前瞻性、多中心、隨機、開放、盲終點研究，共納入了700例發病小于12 h接受直接PCI術的ST段抬高型心肌梗死患者。上述患者隨機分入缺血后適應組或常規直接PCI治療組。缺血后適應操作于血流恢復后立即進行。血管成形球囊于罪犯病變處反復擴張4輪（低壓擴張＜6 個標準大氣壓），每次包括充氣1 min/放氣1 min。一級終點為PCI后30 min完全ST段回落（ST段回落大于抬高的70%）。結果表明完全性ST段回落在缺血后適應組與傳統PCI組間沒有差別（40.5% vs 41.5%，P=0.79）。心肌呈色分級（0或1級）與30天時的主要不良心臟事件（死亡、心肌梗死、嚴重心力衰竭或支架內血栓形成的復合終點）均無差別（分別為17.2% vs 22.4%，P=0.20；4.3 % vs 3.7%，P=0.70）。

3 缺血后適應可能的機制

缺血后適應可避免pH的迅速恢復與活性氧簇（ROS）的大量產生： 缺血后適應可能的減弱缺血再灌注損傷的機制之一為防止再灌注后細胞內pH的迅速變化，以及抑制活性氧的產生[15]。

缺血后適應心臟保護作用相關的信號轉導途徑：細胞外的自分泌物（包括腺苷、緩激肽與阿片類物質）、鈉尿肽與細胞因子激活細胞表面膜受體（G蛋白耦聯受體），進而激活再灌注損傷激酶途徑（RISK，包擴PI3K/Akt與ERK1/2途徑）與生存激活因子增強途徑（SAFE，也稱為JAK-STAT途徑），從而抑制GSK3β，最終抑制線粒體通透性轉換孔（mPTP）的開放[15-17]。抑制mPTP的開放是信號轉導途徑防止心肌細胞死亡的最終共同通路。

4 缺血后適應的影響因素

物種：缺血后適應的心臟保護作用在大多數的實驗（包括人類）中都得到證實。然而，人類中的心肌梗死面積減少作用卻比動物實驗中少[17]。

缺血后適應方案：缺血時間過長或過短都會導致心肌缺血后適應不能減少梗死面積[9]。如果缺血時間過長，心肌梗死隨著時間延長不斷進展，使得缺血后適應沒有挽救心肌的余地。缺血時間過短，總的梗死面積過少，從而沒有太多梗死心肌需要保護。POST研究[5]入選的患者為心肌梗死發病后12 h內的患者（雖然其平均缺血時間為196 min），而前述多數類似研究為發病6 h內的患者，這種缺血時間過長可能是POST研究獲得陰性結果的原因之一。大多數研究中，再灌注后啟動缺血后適應方案的時間延遲為1 min內，這種時間窗范圍內不影響梗死面積的減少[9]。如果上述時間延遲到5 min后可能導致實驗失敗。盡管不同研究中缺血后適應具體周期不同，但一般心率快、代謝率高的小型動物應該應用較短的缺血后適應方案。而較大的動物周期應該更長[6]。基于目前的研究，缺血后適應的阻塞/再灌注時間，在小動物（如小鼠與大鼠）為5～10 s/5～10 s，較大動物為30～60 s/30～60 s，在人類及培養的心肌細胞為1～5 min/1～5 min。大多數臨床實驗中所采用的缺血后適應阻塞/再灌注時間方案為1 min/1 min，共重復4個周期。

介入操作技術：Freixa等在病變部位進行缺血后適應的操作，而該部位的血栓負荷是最重的，這有可能加重血栓移位，引起遠端栓塞，最終導致微血管阻塞與心肌損傷[11]。POST實驗的研究者同樣是在病變部位進行缺血后適應操作，該實驗的陰性結果可能亦與此有關[18]。然而，更好的方法是在病變部位的上游或近端進行低壓擴張（4～6個標準大氣壓）。有薈萃分析表明，直接支架術使缺血后適應的心臟保護效果更為顯著[19]。血栓抽吸導管的應用以及非直接支架術均可引起缺血后適應方案的實施延遲，而這可能是POST研究未獲得陽性結果的原因之一[18]。在POST研究中45%的患者接受了血栓抽吸，只有13.4%的患者應用了直接支架術。側支循環的存在可減弱缺血后適應的益處，因此必須排除存在冠狀動脈造影可見側支循環的患

者[20]。而獲得陰性結果的POST研究卻并未排除該部分患者。

研究終點：減少梗死面積為缺血后適應方案有效性的金標準[6]，現有實驗以CK或CK72 h內的曲線下面積，以及單光子發射計算機斷層成像術及心臟磁共振來測定。POST研究選擇ST段回落為一級終點。但很少有研究將ST段偏移作為缺血后適應保護作用的指標。在一項包括180例ST段抬高型心肌梗死患者的觀察性研究中，ST段回落與磁共振測定的左心室功能、梗死面積及微血管損傷均無相關性[18]。這可能是POST研究獲得陰性結果的又一原因。

患者人群及合并疾病：缺血后適應的心臟保護作用在年輕、男性患者中更為顯著[19]。不同研究中，合并疾病如糖尿病、高血壓、高脂血癥對缺血后適應的心臟保護作用影響不一致。

5 結論及對未來研究的展望

缺血預適應限制梗死面積的作用，在不同種類的動物與缺血再灌注損傷模型中都得到了一致性證實。目前心肌缺血預適應仍然是心臟保護性實驗中的金標準。

缺血后適應在多種動物缺血再灌注模型中已經得到了廣泛的研究，并取得了非常好的效果。多個小規模的臨床研究及對此的薈萃分析表明缺血后適應在急性ST段抬高型心肌梗死患者中具有良好的心臟保護作用。使得該技術非常有希望應用于臨床以減少缺血再灌注損傷。然而，近來也有研究表明缺血后適應并無心臟保護作用，甚至有增加梗死面積的有害作用。缺血后適應復雜的機制并不完全明了，而且缺血后適應受很多因素影響，目前尚無足夠證據向臨床推薦該項治療措施。

進一步的研究應該理清缺血后適應的確切機制，并確定適于臨床應用的標準操作方案，應用合適的介入技術，選擇合理的研究終點，并明確年齡、性別及合并疾病對缺血后適應的影響，以便使缺血后適應這一充滿前途的技術早日應用于臨床。

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2013-11-15)

（編輯：漆利萍）

100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 阜外心血管病醫院 冠心病診治中心

張昌琳 主治醫師 博士研究生 主要從事冠心病研究 Email： frybe@163.com 通訊作者：喬樹賓 Emial：qsbmail@tom.com

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1000-3614（2014）06-0479-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.06.022