同種免疫型復發性流產的病因及臨床診治

劉國杰 張 瑩

（濰坊市婦幼保健院產科，山東 濰坊 261011）

同種免疫型復發性流產的病因及臨床診治

劉國杰 張 瑩

（濰坊市婦幼保健院產科，山東 濰坊 261011）

復發性流產（簡稱RSA），由于其自然流產次數連續2次或2次以上，又被稱之為習慣性流產，這是一種比較常見的妊娠并發癥。復發性流產發生的原因較為復雜，但是還有一半以上的流產患者病因不明，大量研究表明這可能與免疫學異常有密切關系，因此又照此將復發性流產劃分為自身免疫型和同種免疫型復發性流產。本研究就主要針對同種免疫型復發性流產的病因、臨床診斷方法與治療方法進行了深入的探討。

復發性流產；同種免疫型；病因；臨床診治

妊娠的生理過程較為復雜，胚胎中一半的基因是由父方所提供的，其抗原相對于母體而言就是一種外來抗原。從免疫學角度來看，正常妊娠時母體免疫系統表現為妊娠免疫耐受，在識別胚胎父系抗原時表現為免疫防護和免疫營養，在多種免疫因素的共同作用下促使母胎間免疫關系達到相應的平衡，這樣就能維持良好的妊娠[1]。但在妊娠過程中，如果打破這種免疫平衡，就會對胚胎造成影響，嚴重時導致流產，流產次數頻繁發作就會形成復發性流產。復發性流產的發病原因主要有染色體異常、母體內分泌失調、生殖道異常遺傳性血栓傾向等，這些可被識別的病因大約占50%，其余50%的患者流產病因尚不明確[2]，現代生殖免疫觀點認為這可能與同種免疫有關，因此又稱之為同種免疫型復發性流產。

1 同種免疫型復發性流產的病因

1.1 假設同種免疫型復發性流產與人類白細胞抗原（HLA）有關，對RSA夫婦間的人類白細胞抗原位點共容性是否增大進行了研究，研究發現這二者之間有著密切的關系，其中在圍著床期出現的流產是由于HLA-Ⅱ類分子共容，導致胚胎抗原無法被母體免疫系統識別，臨床很難確認；而由于HLA-Ⅰ類分子共容性增大而導致的流產都發生于妊娠后期，臨床上很容易確認。

1.2 假設易感基因和單元型與同種免疫型復發性流產有關，對RSA夫婦是否存在易感基因單元型和易感基因進行研究，發現確實存在，而且不同種族位點有明顯差異，這與HLA-Ⅱ基因鏈中的天冬氨酸有關，由于天冬氨酸帶負電荷，它會與其對側基因鏈中不帶電荷的氨基酸發生互換[3]，這樣就破壞了原有基因鏈的穩定性，誤導T細胞抗原的正常識別，最終出現免疫異常。

1.3 假設同種免疫型復發性流產與胚胎滋養細胞的HLA分子表達模式有關，對妊娠正常婦女的滋養細胞進行研究，研究結果顯示滋養細胞表面沒有HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ類分子表達，但在絨毛外滋養層有HLA-G分子表達，當HLA-G異常表現時就會對滋養層做出免疫反應，這是導致流產的原因之一。

2 同種免疫型復發性流產的診斷

復發性流產的診斷并不困難，從流產次數的頻繁度上可以做出大致的判斷，但是對于同種免疫型復發性流產的診斷，目前實驗室還沒有研究出確鑿的依據，主要是利用排除法進行診斷，因此，臨床診斷中必須要全面篩查并排除各種病因。復發性流產的病因檢查主要包括染色體異常、母體生殖道異常、內分泌異常和免疫功能異常，在同種免疫型復發性流產的病因篩查中也需要上述檢查，具體篩查內容如下：2.1 分析染色體核型。分析流產胚胎的染色體核型在臨床篩查中有一定的難度，主要是分析夫妻染色體和胚胎染色體有無異常。有資料表明RSA的發生次數越多，胚胎染色體異常的概率就越小[4]。

2.2 母體生殖道異常檢查

①子宮畸形與子宮肌瘤檢查：子宮畸形主要包括對單雙角子宮、子宮縱膈等方面的檢查，特別是子宮縱膈，如果其內膜發育不良就會使血液供應減弱，此處甾體激素的敏感性差。超聲波對子宮肌瘤的檢查很有效，子宮肌瘤會使宮腔結構發生改變，導致復發性流產。②宮頸功能不全檢查：宮頸功能不全是指患者在孕期表現出無痛性宮頸管消失，宮口擴張的現象。檢查主要是通過B超檢查、宮頸指檢和宮頸氣囊牽引等對宮頸情況進行判斷，根據各項檢查指標確定流產原因。

3 內分泌異常檢查

此項檢查主要檢查有無黃體功能不全、甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征、高密乳素血癥、糖尿病等，特別是黃體功能不全的檢查，它對孕卵著床有著決定性的影響。

4 免疫功能異常檢查

4.1 自身免疫檢查。主要是對自身抗體（包括抗磷脂抗體、抗核抗體）的檢查，特別是抗磷脂抗體，以臨床標準或實驗室標準為檢查依據，每6周檢查1次，最少檢查2次。

4.2 同種免疫檢查。在上述檢查中如果流產患者未發現異常就需要進行此項檢查，如果患者抑制細胞和免疫調節平衡失調，就會使胚胎父系抗原不被母體正常識別，出現免疫低反應，使母體缺乏保護性抗體或抗體封閉，最終就會引起流產。

3 同種免疫型復發性流產的治療

同種免疫型復發性流產的治療最初是由外國學者Beer和Taylor提出的[5]，他們運用主動免疫療法有效降低了流產率，目前該方法在臨床中的應用率也較高。它主要是通過對T淋巴細胞群比例、CD4/CD8比例、NK細胞的活性、Th1/Th2細胞因子的平衡等諸多調節來誘導母體產生封閉抗體，進而起到防止流產的作用。

主動免疫療法的具體步驟包括以下兩個方面：①采集免疫原，可選用丈夫的淋巴細胞或無關第3個體的淋巴細胞，全血、和滋養細胞膜成分等，目前使用淋巴細胞為免疫原的較多，免疫不良反應少。②免疫途徑的選擇，通常淋巴細胞采用皮內注射，濃縮白細胞、全血和滋養細胞膜成分采用靜脈注射，一般從孕前開始免疫注射。

主動免疫療法的臨床評價指標：①患者血清中有無抗丈夫HLA-I類抗體，如果有就可以妊娠，該試驗方法為微淋巴細胞毒試驗。②對淋巴細胞相對刺激率與抑制率進行檢測，如果免疫有效，相對刺激率會下降，而抑制率則升高，具有明顯的封閉效應，該試驗方法為淋巴細胞單向混合培養和抑制試驗。③觀察有無皮膚遲發性變態反應，一旦接種淋巴細胞就有該反應發生，說明所接種的淋巴細胞數目較多，而且活性很高，反之接種的淋巴細胞數目少，活性低。

由此可見，同種免疫型復發性流產的病因與診治較為困難，還需要研究者們進一步深入的探討。

[1] 劉長明,叢林.免疫型復發性流產的發病機制與治療[J].國際婦產科學雜志,2011,38(5):398-402.

[2] 黃仲英,顏靜.人類白細胞抗原E在原因不明復發性流產發病機制中的作用研究進展[J].西部醫學,2010,22(9):1721-1723.

[3] Rand JH,Wu XX,Quinn AS,et al.The annexin A5 -mediated pathogenic mechanism in the anti -phospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis[J].Lupus,2010,19(4):460-469.

[4] 陳建明,黃琳,黃麗娟.同種免疫型復發性流產156例淋巴細胞免疫治療的臨床觀察[C].中華醫學會第八次全國計劃生育學術會議論文匯編,2012.

[5] Kano T,Shimizu M,Kanda T,et al.Sairei-to therapy on alloimmune recurrent spontaneous abortions and alloimmune,autoimmune complicated recurrent spontaneous abortions[J]. Am J Chin Med,2010,38(4):705-712.

R714.21

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1671-8194（2014）22-0386-02