冠心病的早期干預及抗血小板、抗凝治療新進展

楊超君 楊 俊

(三峽大學心血管病研究所宜昌市中心人民醫院心內科，湖北 宜昌 443003 )

急性冠脈綜合征(ACS)是危害人類生命健康的急危重癥〔1〕。早期再灌注、抗血小板和抗凝治療是ACS治療的重要策略。近年來對ACS的干預和治療有了很大進展，相關指南推陳出新，其治療效果和預后有所改善，但是發病率和死亡率仍然很高，我們需要對這一領域進行深入探討。

1 冠心病早期干預

2012歐洲心臟病學會(ESC)STEMI指南〔2〕和2013美國心臟病學院基金會(ACCF)/美國心臟學會(AHA)STEM指南〔3〕推薦從首次接診到再灌注策略實施之間的時間(First Medical Contact-Device，FMC-Device)不超過90 min(ACCF/AHA)或60 min(ESC)。最近的一項回顧性研究分析，顯示縮短FMC-Device時間(從2005-2006年的平均83 min到2008-2009年是平均67 min)并未減少住院死亡率〔4〕。這項研究提示FMC-Device時間只是心肌缺血總時間的一小部分，心肌缺血的總時間是從出現臨床癥狀到完成再灌注這一整個過程。只單純減少FMC-Device時間，而不縮短心肌缺血的總時間，對患者的預后也是沒有意義的。Puymirat等〔5〕的研究認為ACS死亡率的降低主要歸因于，縮短從癥狀發生到首次接診的時間、充分進行再灌注治療和使用指南推薦的藥物治療，并未包括FMC-Device時間。最近的研究顯示，在心肌壞死不可逆轉前將STEMI患者直接送至具備實行PCI條件的較遠醫院(而不是送到不能行PCI的就近醫院)，雖然延長了FMC-Device時間，但顯著縮短了再灌注時間〔6〕、降低了死亡率〔7〕。對ACS早期干預中，注意及時識別臨床癥狀以縮短從癥狀發生到首次接診時間，而不僅僅是減少FMC-Device時間，對預后至關重要。

2 抗血小板治療

抗血小板治療是ACS治療的重要的策略之一，對于接受PCI的患者顯得更為重要。臨床常用藥物阿司匹林和氯吡格雷治療效果欠佳且PCI術后血栓形成、心肌梗死的可能性較大〔8〕。目前一批新型抗血小板藥物正在研究中，有望解決這一臨床難題。

2.1新型二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑 普拉格雷為不可逆性ADP受體拮抗劑，通過肝臟活化后與受體結合，使受體永久失活，較氯吡格雷能更有效抑制血小板且起效更快。Roe等對9 326名ACS患者給予普拉格雷或氯吡格雷，平均隨訪1.7年，結果顯示兩組有效性無差異(P>0.05)；普拉格雷組較氯吡格雷組的主要終點發生復發性缺血事件比例降低(P<0.05)〔9〕。替格瑞洛是第一個可逆性口服ADP受體拮抗劑，不需經過肝臟代謝就可以直接發揮藥效，它的抗血小板作用比氯吡格雷更快速、持續、高效。James等的PLATO研究，隨訪1年發現替格瑞洛組較氯吡格雷組死亡率降低2.1%(P=0.01)；出血風險升高1.6%(P=0.08)〔10〕。Mahaffey等的PLATO研究顯示替格瑞洛組心肌梗死率較氯吡格雷組降低1.1%(P<0.05)〔11〕。

2012ESC指南將替格瑞洛、普拉格雷、氯吡格雷作為ACS患者一級推薦用藥，僅在患者不能使用替格瑞洛、普拉格雷時使用氯吡格雷〔2〕。可以理解為首選替格瑞洛、普拉格雷為抗血小板治療藥物。2013ACCF/AHA指南規定氯吡格雷和替格瑞洛治療ACS沒有優先順序〔3〕。指南進一步認可了新型ADP受體拮抗劑的有效性和安全性，但是還應對普拉格雷和替格瑞洛出血并發癥方面進行深入研究。

2.2血小板凝血酶受體拮抗劑Vorapaxar Vorapaxar是一種新的蛋白酶激活受體(PAR-1)的強效抑制劑，通過抑制活化血小板最主要的凝血酶受體發揮抗血小板功能，而對于Vorapaxar獲益的觀點不一。Leonardi等〔12〕TRACER實驗研究了NSTE-ACS患者標準治療基礎上加上vorapaxar或者安慰劑的療效，平均隨訪500 d后，兩組主要終點指標(心肌梗死、卒中、死亡)沒有差別(P>0.05)，Vorapaxar組較安慰劑組出血事件增加了2.0%(P<0.001)和顱內出血增加了0.9%(P<0.001)。而Whellan等〔13〕的研究則相反，對于接受冠狀動脈旁路移植術的ACS患者，Vorapaxar組主要終點指標(心肌梗死、卒中、死亡、復發性心肌缺血)較安慰劑組降低了45%(P=0.005)；主要出血事件Vorapaxar組較安慰劑組升高2.4%(P=0.12)。研究結果的不同可能和患者基礎治療、研究方法、藥物劑量等有關，Vorapaxar是否能作為抗血小板輔助用藥，有待進一步臨床研究。

2.3血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阿昔單抗 以阿昔單抗為代表的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑主要是通過特異性地阻斷GPⅡb/Ⅲa受體最后環節而發揮抗血小板效應。2012ESC和2013ACCF/AHA指南〔2，3〕推薦，阿西單抗用于高血栓負荷的高危患者，或作為PCI時的緊急用藥。對于給藥方式，目前仍有爭議，早期根據藥物代謝動力學原理預測冠狀動脈內給藥方式可能比靜脈內給藥方式更直接、更有效，而最近的研究結果相反。Piccolo等〔14〕檢測了3，158名行PCI的患者經冠脈內(IC)和靜脈內(IV)兩種阿昔單抗給藥方式的主要終點指標，隨訪30 d結果顯示IC組較IV組并未降低死亡率(OR0.77，95%CI：0.51～1.17，P=0.22)、再梗死率(OR0.79，95%CI：0.46～1.33，P=0.38)、支架血栓發生率(OR0.77，95%CI：0.43～1.35，P=0.36)。該研究提示阿昔單抗選擇IC給藥獲益并不比IV給藥大，臨床上不應將IC給藥方式作為默認路徑，或許選擇IV給藥方式會更方便、快捷、安全、有效。

3 抗凝治療

肝素作為臨床常用抗凝藥物，對于血栓性疾病效果肯定，但由于肝素與血凝塊結合的凝血酶無作用、易被Ⅳ因子抵消、出現“肝素抵抗”、可與血漿非特異性蛋白結合等問題〔15〕，急需新的抗凝藥物的出現。

3.1比伐盧定 比伐盧定是一種新型直接凝血酶抑制劑，可以克服肝素的上述缺點，且較肝素能減少出血風險并改善預后。2013ACCF/AHA指南將比伐盧定作為ACS 患者1b級推薦用藥，作為接受PCI的ACS患者的輔助治療〔3〕。由11個國家123個機構參與的HORIZONS-AMI試驗對3602例接受PCI的STEMI患者分組給予比伐盧定和肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療，隨訪3年結果顯示比伐盧定組較肝素聯合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組死亡率降低2.2%(P=0.001)；全因死亡率降低1.8%(P=0.03)；嚴重出血率降低 3.6%(P=0.000 1)〔16〕。另外一項來自12項隨機實驗的33，261名接受PCI而未使用GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑的ACS患者的數據顯示，比伐盧定較肝素能減少出血風險但在死亡率和再梗死方面沒有顯著差別〔17〕。比伐盧定與肝素相比優勢明顯，其在接受PCI的ACS患者中應用會越來越廣泛。

3.2奧米沙班 奧米沙班是一種靜脈注射的可逆性Xa因子抑制劑，起效快、清除迅速，效果明顯。早期II期臨床試驗顯示奧米沙班與肝素相比，不增加正在接受非緊急PCI患者出血的風險，可顯著降低NSTE-ACS患者死亡、心肌梗死和嚴重復發性缺血事件發生率，且未見嚴重或輕度出血發生〔18〕。而近期的一項對奧米沙班和肝素的安全性和有效性分析的Ⅲ期臨床試驗，結果與前期結果并不一致。奧米沙班組較UFH+依替巴肽聯用組的主要療效指標(7 d內出現死亡、心肌梗死)降低0.2%(P=0.93)；主要安全性指標(7 d內心肌梗死后血栓形成、輕度和嚴重出血事件)升高1.6%(P<0.001)〔19〕。奧米沙班并未減少缺血事件而是增加了出血事件，由于其安全性和有效性的證據的不足，賽諾菲-安萬特(Sanofi-Aventis)公司正在中止對奧米沙班的進一步開發。

4 小 結

對ACS早期干預中，縮短從癥狀發生到首次接診時間，而不僅僅是減少FMC-Device時間，對預后至關重要。由于目前臨床使用的傳統抗血小板、抗凝藥物均存在局限，那么療效確切且降低或不增加出血風險的新型藥物研發迫在眉睫。抗血小板藥物中的普拉格雷、替格瑞洛已納入最新指南一級推薦用藥，其血并發癥方面還應進行深入研究；Vorapaxar否能作為抗血小板輔助用藥，有待進一步臨床實驗；阿昔單選擇IV給藥方式或許獲益更大，需要更多臨床證據去驗證。抗凝治療中的比伐盧定獲益明顯，應用會越來越廣泛；而奧米沙班由于安全性和有效性不足，被中止研發。新型藥物的研究取得了一定成果，仍需要更多臨床研究證據來指導臨床實踐。

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