乳腺癌前病變臨床分型標準化研究進展

陳瑞雪 廖 銳 梁世杰 別鳳杰 馬凱敏 葉仲秋 馬 民

(暨南大學醫學院，廣東 廣州 510632)

近年來，乳腺癌在全球女性的惡性腫瘤相關死亡原因中位列第一，且乳腺癌的發病率呈明顯上升趨勢〔1〕。由美國國家癌癥研究所(NCI)統計的美國癌癥監測、流行病學及最終結局規劃項目(SEER)數據庫資料顯示，女性60歲后乳腺癌發病率逐漸升高。雖然乳腺疾病發病年齡年輕化，但總體來說，中老年女性仍是患乳腺疾病的主要人群，且乳腺疾病惡性化程度高于其他人群。目前，乳腺癌的診療已取得了很大進展，一系列研究表明〔2,3〕，在乳腺癌發生前進行預防治療，可有效降低乳腺癌的發生率。因此，對乳腺癌前病變的明確診斷和治療尤為重要。目前，臨床關于乳腺癌前病變的診斷尚未形成統一的標準，本文參考2012年版WHO《乳腺腫瘤組織學分類》，從以下幾個方面對乳腺癌前病變作了分析。

1 乳腺癌前病變和乳腺增生癥

1．1乳腺癌前病變 WHO規定，疾病發展成為癌腫的可能性超過20%，則屬癌前病變。疾病發生癌變的危險性尚不能正確估計，國內公認的對于乳腺癌前病變的定義是〔4〕：病理學上一般把某些在組織形態學上有一定程度異型或增生活躍，且經隨訪有一部分發展成癌的乳腺增生性病變稱為乳腺癌前病變。可見對于乳腺癌前病變的確診，除病理學診斷外，長期妥善的隨訪是非常必要的。

1．2乳腺增生癥 乳腺良性增生性病變為一類綜合性疾病，國內統稱為乳腺增生癥，WHO腫瘤分類稱為纖維性囊腫病、乳腺結構不良癥等。根據1997年中華病理學會推薦方案〔5〕，乳腺增生癥按組織學分類有5種類型：囊腫為主型、腺病為主型、纖維腺瘤樣結構為主型、導管內乳頭狀瘤病為主型和不典型增生。2003年WHO《乳腺組織學分類》已摒除了乳腺增生癥、乳腺纖維囊性病、乳腺結構不良等病名〔6〕，而命名為乳腺不同組織的增生性病變或瘤變，包括導管內增生性病變、小葉內瘤等。所以，臨床對乳腺良性增生病的診斷也應區別不同類型，采取相對應的治療方案，以取得更好的療效。

1．3二者與乳腺癌的關系 上世紀末，Lakhani〔7〕提出并證實了乳腺癌的發生是多階段發展模式，即乳腺組織經過“正常→一般增生→非典型增生→原位癌→浸潤性癌”這個一譜帶式的病理過程。其中“非典型增生”階段在某些因素作用下可發生癌變，在其他情況下，則是可逆可恢復的，稱為癌前病變。

病理學上，非典型增生是指乳腺導管及小葉上皮細胞的異常增生，組織結構及細胞形態呈異型性，肌上皮細胞尚存。一般分輕、中、重度三級，細胞核異型越來越明顯，核著色變深，染色質分布由均勻到不均。臨床根據癌前病變10～20年發生癌變的危險性，由低到高將非典型增生性疾病分為輕、中、重度三類。將危險度是正常婦女的1.2～2倍的非典型增生性疾病，稱為輕度癌前病變；將相對危險度為4～5倍的，稱為中度癌前病變〔8〕。

2 乳腺癌前病變的分類

2．1組織學分類 從2003年版WHO腫瘤組織學分類乳腺腫瘤部分的內容，見文獻〔6〕可知，只有浸潤性癌才能稱之為乳腺癌。學者們對乳腺癌前病變的具體內容一直有爭論。其中，Costo等〔9〕研究并被公認的乳腺癌前病變有：(1)小葉及導管不典型增生；(2)柱狀上皮不典型增生；(3)小葉原位癌；(4)乳頭狀病變；(5)增生性放射狀瘢痕。劉標等〔10〕研究發現：隨訪資料顯示柱狀細胞病變和增生進展為乳腺癌的危險性非常低(相對危險度約1.5)，且有限資料提示平坦型上皮非典型性進展為浸潤性癌是有可能的，但危險度比非典型增生要低很多。因此，不能認為平坦型上皮非典型性為癌前病變。Sanders等〔11〕發表了一項880例放射狀瘢痕20年隨訪結果，其中7%的病人發生了乳腺癌,10年的相對危險度為1.82。發生乳腺癌的大部分(92%)同時存在有增生性病變。所以，此病發生癌變的危險性較低，不能判斷放射狀瘢痕屬癌前病變。

2012年出版的《WHO乳腺腫瘤組織學分類》(第4版)中〔12〕，關于乳腺癌前病變的組織學分類包括：(1)導管原位癌(DCIS)；(2)小葉腫瘤：①小葉原位癌(LCIS)②非典型小葉增生(ALH)；(3)非典型導管增生(ADH)。

2．2臨床分類 新版WHO的乳腺腫瘤組織學分類將乳腺癌前病變簡化為乳腺導管、小葉的原位癌和非典型增生。因多數易癌變乳腺疾病均伴有非典型增生，臨床對乳腺癌前病變分型，著重依賴于病理診斷。根據不同病理學診斷，并結合相關文獻報道的癌變危險性，臨床可分為以下幾型。

2．2．1乳腺囊性增生癥(DBCH) 為乳腺增生癥的晚期階段，臨床可見乳腺內腫塊為主要癥狀，乳痛不明顯，與心情、天氣、勞累有關。組織病理學可見幾種不同病變，主要為導管擴張并囊腫形成、乳頭狀瘤變、囊腫性導管上皮增生和不典型增生、大汗腺樣化生等，其中各種病變均有不同程度的非典型增生，尤其是導管或小葉上皮的重度非典型增生，極易導致癌變。因此臨床治療應控制DBCH的非典型增生程度。當非典型增生的異型性達到一定程度，且非典型增生細胞數超過一半時，應考慮診斷為導管或小葉原位癌。

2．2．2乳腺小葉原位癌(LCIS) 發生于乳腺小葉終末導管和腺泡的病變，未穿透基底膜，癌細胞局限于管泡內。此病缺乏臨床癥狀，一般依賴病理診斷，LCIS的細胞形態與ALH、浸潤性小葉癌(ILC)不易區別，明顯的特征是：可見疏松排列的小細胞團，細胞大小形態一致，含豐富胞質，背景清晰等。朱思吉等〔13〕研究發現LCIS是乳腺癌的危險因素，LCIS病人患乳腺癌的風險每年約增加1%，終生風險為30%～40%，病人診斷為LCIS之后發展為浸潤性癌的時間約為15～30年，因此應盡量做到妥善隨訪。

2．2．3乳腺導管原位癌(DCIS) 是指乳腺導管內上皮細胞異常增生癌變，未超出周圍基底膜。臨床表現為觸診時腺體增厚感，有時可不觸及，部分病例自發性乳頭溢液等。美國癌癥聯合委員會(AJCC)提出，癌細胞浸出管外1 mm,為微小浸潤，提示有發生轉移的可能。研究表明〔14〕，DCIS單純局部切除術后復發率為8%～43%，且有半數發展為浸潤性癌。可見DCIS發展成為浸潤性癌的概率很高，因此應及時治療。

2．2．4乳腺導管內乳頭狀瘤病(IDPN) 發生于大導管的乳頭狀瘤多為良性，發生于中小導管的乳頭狀瘤常多發，有較高惡性率。臨床一般無自覺癥狀,腫瘤常不能觸及,有文獻〔15〕報道此病因乳頭溢液而發現者較多。乳頭狀瘤通常為小的病變，直徑不超過3 cm，若病變直徑超過3 cm常提示為惡性腫瘤。發生于中、小導管的乳頭狀瘤病，其癌變率約為5%～10%〔16〕，但此病常伴有乳腺囊性增生病、乳腺小葉原位癌和乳腺導管原位癌，因此也歸入癌前病變范圍。

2．2．5乳頭腺瘤(AON) 本病臨床少見，是發生于乳頭部導管的良性腫瘤，發病率不足乳腺良性疾病的1%。臨床可見乳頭紅腫、糜爛、滲液、出血等，與乳頭濕疹樣癌(Paget's disease of the nipple)相似，常被誤診。病理學可見導管上皮乳頭狀瘤樣增生或腺瘤樣增生，伴不典型增生、壞死并沿乳管向表皮延展，破壞間質和皮膚。本病有相關文獻〔17〕報道發生癌變的病例，且與乳腺癌關系密切，常合并存在。有文獻〔18〕報道224例女性AON患者中37例合并乳腺癌，惡性化程度較高。值得注意的是，男性AON與乳腺癌并存率可高達50%。AON若病灶位較深時，可能提示惡性病變。因此，將此病也歸為癌前病變。

3 小 結

綜上所述，臨床診斷乳腺疾病時，根據病理學所見，出現乳腺導管或乳腺小葉上皮的非典型增生，或乳腺導管、小葉內可見癌細胞、無浸潤現象，即可診斷為乳腺癌前病變。根據乳腺不同組織病理學診斷，判斷屬何種疾病，如乳腺囊性增生病、乳腺導管內乳頭狀瘤病、乳腺導管原位癌、乳腺小葉原位癌和乳頭腺瘤。不同癌前病變有不同的臨床特征，治療方案也應不同。在乳腺癌發生前，對疾病進行對應的治療，可提高疾病治愈率。本文根據病理學和相關文獻資料對乳腺癌前病變的臨床分型進行了整理，對其標準化進行了探討，為臨床提供參考，并為以后的科學研究提供幫助。

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