增齡性亞臨床甲狀腺功能異常在抗衰老醫學中的重要性

馬永興 陸佩芳 阮清偉 (復旦大學附屬華東醫院 上海市老年醫學研究所，上海 200040)

神經和內分泌系統是人體兩大中樞調控系統，二者相互協調，以維持人體內環境的平衡。甲狀腺素分泌和釋放受下丘腦-垂體-甲狀腺軸調控，互為反饋，如亞臨床甲狀腺功能減退(及亢進)與促甲狀腺釋放激素(TSH)血清水平的升高(或降低)的關系。增齡性臨床前甲狀腺功能異常(又稱亞臨床甲狀腺功能病STD)包括亞臨床甲狀腺功能減退(SHypo)、亞臨床甲狀腺功能亢進(SHyper)與一些疾病的相關關系必須給予重視。亞臨床甲狀腺功能異常代表輕度甲狀腺激素缺少或過多的情況，會導致某些臨床上重要的不良后果。重視亞臨床甲狀腺功能異常，將有利于超前預防保健及抗衰老，亞臨床甲狀腺功能異常是超前性預防醫學的重要分支。本文結合筆者的觀察結果及國內外有關最新研究結果，探討亞臨床甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能亢進在抗衰老醫學中的重要性，對亞臨床甲狀腺功能疾病，特別是亞臨床甲狀腺功能減退的患病率、自然病程、并發癥與并存癥及診治標準等進行詳細探討。

1 亞臨床甲狀腺功能減退及亢進的診治標準

亞臨床甲狀腺功能減退與憂郁狀態、衰弱、認知功能減低均為臨床常見現象〔1～3〕。我們根據自己觀察結果及最新國內外有關資料作進一步探討。筆者曾測定1 540例甲狀腺功能，結果為(2.58±1.72)mIU/L，以此推算出本組的參考值及異常標準的切點。按M±1SD推算血清TSH參考值(mIU/L)及切點標準〔4〕M-1SD 為 0.860 9、M+1SD 為 4.303 9，故定 0.860 9 ～4.303 9 mIU/L為血清TSH水平參考值，＞4.303 9作為亞臨床甲狀腺功能減退診斷標準，＜0.860 9作為亞臨床甲狀腺功能亢進診斷標準。按M±2SD推算血清TSH(mIU/L)參考值及切點標準，則平均值減2個標準差后等于－0.96、平均值加2個標準差后等于6.023，故定－0.96～6.023 mIU/L為血清TSH水平參考值，特定大于6.023作為亞臨床甲狀腺功能減退治療標準，血清TSH水平測不出作為亞臨床甲狀腺功能亢進治療標準。結果顯示在血清TSH(mIU/L)0.860 9～4.303 9范圍內T3各年齡組平均值呈增齡性顯著下降(F=4.468，P＜0.001)。

血清TSH(mIU/L)水平與T4、FT4、T3及FT3相關性的結果顯示，TSH≥4.303 9組(174例)T4、FT4及FT3各年齡組總平均值均顯著低于TSH 0.860 9～4.303 9組(1 236例)，提示TSH≥4.303 9組存在亞臨床甲狀腺功能減退狀態。另顯示TSH＜0.860 9組(99例)，FT4各年齡組總平均值顯著高于TSH 0.860 9～4.303 9組，且 T4、FT4、FT3均顯著高于 TSH≥4.303 9。提示該組可能存在亞臨床型甲狀腺功能亢進狀態。

故筆者認為，第一種推算所得異常標準可用作流行病學篩查之用，第二種推算出的異常標準可用作臨床診斷和治療標準之用。Ceresini等〔4〕認為亞臨床甲狀腺功能異常亦可稱為亞臨床甲狀腺病(STD)。臨床實踐中常做出STD的診斷，且老年與青中年相比，老年患病率遠高于青中年。但盡管曾認為亞臨床甲狀腺功能減退是增加心血管病的危險因子，且可降低骨密度，但關于STD正常值與異常標準的切點，作為治療指征的標準尚無一致的意見，特別是老年人。

2 亞臨床甲狀腺功能異常的患病率及重要性

亞臨床甲狀腺功能異常包括亞臨床甲狀腺功能減退及亢進，近年受到極大重視，僅2012年有相關文獻千余篇。Hassani等〔5〕提及亞臨床型甲狀腺功能減退的定義是血清TSH升高，而FT3、FT4血清濃度正常，患者無臨床甲狀腺功能減退的征象，TSH與FT4可呈反饋性互相調節，FT4濃度輕度降低即可導致血清TSH濃度大增。英國曾有調查亞臨床甲狀腺功能減退在≥75歲女性中有17.4%。Yeap等〔6〕報道觀察3 401例男性70～89歲社區無癡呆對象(MMSE≥24)，均測TSH及FT4，2001～2004年基線檢測，2004～2009年間隨訪發現145例(4.3%)第1次診斷為癡呆，FT4較高者癡呆患病率也較高。與沒有診斷癡呆對象比較，FT4≥2.2 pmol/L患病率為16.5%，FT4≤2.2 pmol/L患病率為15.9%，P=0.004，但TSH水平相似。TSH≤1.4 mU/L患病率為2.2%，TSH≥1.6 mU/L患病率為2.3%，P=0.23。如分析僅限于甲狀腺功能正常男性對象，已排除臨床甲狀腺功能亢進或減退，較高的FT4水平仍與癡呆發病率(incident)相關，FT4每增加一個單位，發病率增加11%(P=0.024)。結論認為，較高的FT4水平可在老年男性中預測發生新的癡呆患者，對此，尚待進一步研究以闡明其可能存在機制，并判明甲狀腺功能在老年男性中預測癡呆危險因子的可用性。

Wijsman等〔7〕游離甲狀腺素 FT4正常，TSH基線 ＜0.45 mU/L或＞4.50 mU/L把亞臨床甲狀腺功能異常分為Shyper和Shypo。對這些人群同時進行認知功能基線和平均隨訪3年中的4個時間點檢測，結果顯示，Shypo和Shyper分別為161(3.12%)和65(1.27%)例。與甲狀腺功能正常的人群相比，認知功能改變與Shypo和Shyper沒有一致的相關性。隨訪期間，認知功能下降率與Shypo和Shyper未發現一致的相關性。認為Shypo和Shyper導致認知功能損害和老年人認知功能下降尚待大樣本的隨機對照試驗。

Marwaha等〔8〕報道群體居民4 409例18～90歲人群，健康檢查發現19.3%(男15.9、女21.4歲)有亞臨床甲狀腺功能減退，甲狀腺功能異常隨增齡而上升，亞臨床甲狀腺功能減退較高的患病率與自身免疫和普遍供碘的攝入量無相關。Tseng等〔9〕共調查臺灣成年群體對象115 746例無甲狀腺疾病病史的對象，發現所有死亡原因及心血管疾病死亡原因與亞臨床甲狀腺功能減退相對危險度(RRs)分別為1.30(1.02～1.66)及1.68(1.02～2.76)。結論認為，臺灣成年人群伴亞臨床甲狀腺功能減退者，均增加各種病因的死亡率及心血管病的死亡率。

Wang等〔10〕報道臺灣共調查2009年1至12月份9055例健康對象，根據TSH水平分為亞臨床甲狀腺減退、亞甲狀腺功能亢進及甲狀腺功能正常組，在亞臨床甲狀腺功能亢進組TSH水平與LDL-C及非-HDL膽固醇呈正相關。在亞臨床甲狀腺功能減退組TSH水平與諸多變量間無顯著相關性。在正常甲狀腺功能組TSH與TG、非LDL膽固醇、收縮壓/舒張壓有正相關。但與HDL-C無相關。TSH水平與代謝綜合征流行性無顯著相關性。在亞臨床甲狀腺病及代謝綜合征之間未發現可信的生化標記物及TSH水平的差異。

Chen等〔11〕報道588例2型糖尿病患者，通過4年(44.0±7.4月)隨訪，與正常甲狀腺功能的糖尿病患病者相比，發現亞臨床甲狀腺功能減退與較高的糖尿病腎病變患病率相關(相對危險度3.15)，但未發現與糖尿病視網膜病變患病率相關。與心血管疾病相關的病史率及總死亡率與甲狀腺功能狀態無顯著差異。

Cai等〔12〕根據2010年前已經公開發表7篇有關亞臨床甲狀腺功能異常和血壓水平的相關性，發現收縮壓在亞臨床甲狀腺功能減退患者中平均高出正常對照組1.89 mmHg(0.98～2.80，P＜0.05)，舒張壓高出正常對照組 0.75 mmHg(0.24～1.27，P＜0.05)。但未發現亞臨床甲狀腺功能亢進血壓水平與正常對照組有顯著差異。提示對亞臨床甲狀腺功能異常與血壓的關系尚須進一步的研究。Yin等〔13〕報道16例亞臨床甲狀腺功能減退，伴功能性MRI顯示的記憶障礙，給予左甲狀腺素(LT4)治療，另16例甲狀腺功能正常對象為對照組，LT4治療6月。結果顯示，LT4替代療法能改善記憶障礙并逆轉受損的神經活動網絡。

Muller等〔14〕報道658例居住四個養老院老年對象，TSH測定顯示有6.2%(41例)～15.6%(103例)的血清濃度升高＞5.0 μIU/ml，另 有 9.4%(62例)TSH 血 清 濃 度 降 低 ＜0.4 μIU/ml，有40例被診斷為亞臨床甲狀腺功能異常，TSH血清濃度＞20 μIU/ml組，預測甲狀腺功能減退者可達67%，對預測亞臨床型甲狀腺功能減退可達100%。而TSH血清濃度低于0.1 μIU/ml中，23%可預測甲狀腺功能亢進，對亞臨床型甲狀腺功能亢進，預測率可達81%，故血清TSH濃度是甲狀腺功能異常的、可信的篩選試驗指標。

Duan等〔15〕報道江蘇省6個地區的社區居民6 583例社區居民，內女性4 115例，2 468男性，分為三組，甲狀腺功能正常組5 669例(86.11%);亞臨床甲狀腺功能亢進組108例(1.65%)，亞臨床甲狀腺功能減退806例12.24%，發現亞臨床甲狀腺減退及亢進其收縮壓、舒張及脈壓均與正常甲狀腺組無顯著差異。Teng等〔16〕認為碘攝入量高于合適劑量可能是甲狀腺功能異常及甲狀腺自身免疫有關的一個公共衛生課題。Cho等〔17〕報道5 018例群體對象，其中3 399例無甲狀腺疾病的病史，且未服用藥物，在3 399例中，397(11.7%)有亞臨床甲狀腺功能減退。女性是亞臨床甲狀腺功能減退一個獨立的危險因子，多因素分析顯示，老年陽性的抗甲狀腺過氧化物酶抗體及碘的攝入是獨立危險因子，而吸煙者與亞臨床甲狀腺功能減退是一個負相關的因子。在老年男性中，僅年齡顯示與亞臨床甲狀腺功能減退弱相關。分析另顯示吸煙與亞臨床甲狀腺功能減退較低的患病率相關，而與碘攝入呈負相關。

上述資料顯示，亞臨床甲狀腺功能減退的患病率高低的差異可能與報道者診斷標準有關，也可與某些其他因素有關。

3 老年人亞臨床甲狀腺功能減退的自然病程

Somwaru等〔18〕共觀察3 996例65歲以上美國人，在基線檢測時發現459例亞臨床甲狀腺功能減退，沒有接受甲狀腺功能減退治療，隨訪2及4年亞臨床甲狀腺功能檢測并每年給予藥物，結果顯示第2及第4年亞臨床甲狀腺功能減退持續存在者為56%，TSH 4.5～6.9 mU/L緩解率較常見 (TSH 4.5～6.9 mU/l者為 46%，TSH 7～9.9 mU/L者為 10%，TSH＞10 mU/L者為7%;P＜0.001)，另發現緩解情況與 TPOAb負相關，TPOAb陰性者緩解率48%，而陽性者為15%，P＜0.001，高的TSH和抗體陽性是獨立的緩解率低的因子(P＜0.05)。Monzani等〔19〕溫習1990～2010年相關數據庫，39篇關于非老年期臨床亞臨床甲狀腺功能減退，及代替療法潛在效果，其中15篇符合要求，發現亞臨床甲狀腺功能減退轉化到明顯的甲狀腺功能減退的轉化率介于0%至28.8%。本組雖非老年對象，但其轉化率亦有參考價值，故列此以便參考。

4 亞臨床甲狀腺功能異常診斷治療標準

亞臨床甲狀腺功能異常(STD)代表輕度甲狀腺激素過多或缺少的情況，可與重要不良反應有關。Biondi等〔20〕提出診斷亞臨床甲狀腺功能異常須排除一過性的異常血清TSH值，SHyper的治療標準建議為血清TSH測不出，該癥將增加房顫、骨松及骨折的危險度，并進展至有明顯征象的高危狀態。治療SHypo的標準為TSH 5～9 mU/L且可有甲狀腺減退進展明顯的輕度表現。亞臨床甲狀腺病尚存在不同的治療意見。對輕型STD患者的治療應考慮患者年齡、不良危險因子，給予該癥治療的可能效益，以及同時治療并存癥等因素。有研究〔19〕將血漿TSH＞6.0作為亞臨床甲狀腺功能減退的診斷標準，血清TSH測不出作為亞臨床甲狀腺功能亢進的診斷標準，將大于10 mIU/L作為治療標準，上述將血清TSH測不出作為亞臨床甲狀腺功能亢進診斷用的標準，與本組上述的第二種異常標準推算值相符。

Garber等〔21〕介紹美國臨床內分泌醫生學會(AACE)及美國甲狀腺學會(ATA)聯合制定的“成人亞臨床甲狀腺功能減退臨床實用指南”。對廣大的門診對象原發性甲狀腺功能異常者，血清TSH是單一最佳篩選指標，給予左甲狀腺標準的替代治療時，TSH雖增高但低于10mIU/L，應給予適應性個體化處理。

Somwaru等〔18〕指出血清 TSH＞10 mIU/L是亞臨床甲狀腺功能減退進展至明顯的甲狀腺功能減退獨立指標。根據以上討論，如血清TSH水平大于5、＜10 mIU/L，可根據臨床判斷以決定是否給予治療，如血清TSH水平＞10 mIU/L，則應作為診斷治療標準。Monzani等〔19〕提出給予替代療法的指征為 TSH 5～10 mIU/L、無甲狀腺腫及抗甲狀腺抗體陰性。應盡可能同時檢測TSH及TPOAb，以協助診斷及預測病情發展。另一項臺灣研究顯示高敏C反應蛋白(hsCRP)，一個與心血管病相關的炎癥標記物，與血清TSH值存在顯著的正相關。臺灣成年Shypo個體與升高的hsCRP密切相關〔22〕。如上討論，我們考慮結合臨床個體化處理，認為如＞60歲、伴有明顯的認知障礙(盡管尚不符合癡呆診斷標準)及抑郁狀態，甚至有怕冷、疲乏、周圍循環欠佳。且血清TSH水平＞5、＜10 mIU/L，亦可在嚴密觀察下治療。如治療后出現好轉，則可繼續觀察治療。另體會如血清TSH水平＞4.5 mIU/L，必須給予重視，定期隨訪，及時考慮給予治療。

5 關于左旋甲狀腺素治療及治療后心血管事件問題

Bensenor等〔23〕認為基于臨床癥狀很難對甲狀腺疾病做出診斷。結合TSH和游離的甲狀腺素水平能檢測已呈過度的甲狀腺功能減退(高TSH血清水平和低的游離甲狀腺素水平)和Shypo(高TSH血清水平和正常的游離甲狀腺素水平)。Razvi等〔24〕報道聯合王國全科醫生研究資料庫資料計3 093例40～70歲對象，1 642例老年人(＞70歲)，經平均隨訪中位數7.6年后，40～70組對象及＞70歲對象各有52.8%及49.9%亞臨床甲狀腺功能減退者，用左甲狀腺素治療。在40～70歲組中，有68例、4.2%發生缺血性心臟病事件。在未用替代療法治療1 459例中，有47例、6.6%發生缺血性心臟病事件，相對危險度為0.61。在819例老年人中，有104例發生缺血性心臟病事件(危險度0.61%)。823例未治療者發生缺血性心臟病事件為88例、10.7%(危險度0.99)。結論認為，亞臨床甲狀腺功能減退在40～70歲組有較少的缺血性心血管事件(IHD)。但該現象在＞70歲組人中不明顯，對此尚待進一步觀察。Pasqualetti等〔25〕研究顯示在老年人，即使沒有甲狀腺疾病，TSH水平表現為増齡性增加。大多數研究顯示，在SHypo人群，冠心病發病率和死亡率的風險增加;在＞65歲人群，增加并不明顯，表現為血清TSH值為10 mIU/L。也有報道＞85歲SHypo人群具有較低的冠心病死亡率。

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