病毒性心肌炎的研究進展

戴 娜 卜麗梅 付 軍

(吉林大學第一附屬醫院，吉林 長春 130012)

心肌炎分類方法頗多，病毒性心肌炎(VMC)是最常見類型。在20世紀90年代，隨著聚合酶鏈反應(PCR)及原位雜交法等分子生物學的發展，大大提高了診斷VMC特定病原體的能力。VMC臨床表現可從無臨床癥狀到心律失常、心源性休克、心力衰竭，甚至猝死輕重不一，易于誤診。

1 發病機制

VMC為病毒引起的自身免疫性疾病，可發展至擴張型心肌病〔1〕。在病毒感染的第一期，隨著心肌細胞的溶解出現病毒血癥，繼而激活包括自然殺傷細胞、γ干擾素和一氧化氮等一系列固有免疫反應，隨后抗原提呈細胞吞噬釋放的病毒顆粒及心臟蛋白質，并將其移出到局部的淋巴結，大多數病人會在此階段痊愈，僅有一小部分會進展到第二階段-心肌損傷階段，在此階段，特異性T細胞和抗體指向病毒和肌球蛋白、β1受體(抗心肌抗體)等心臟表位物質，而導致一個強大的炎性反應〔2，3〕。對于其中大多數病人，病原體能夠被清除及免疫反應下調，只有極少數患者病毒感染和炎癥反應會持續存在，并進展到炎癥性心肌病，它是擴張型心肌病的一種類型。通過長期隨訪VMC患者，發現近21%的患者發展為擴張型心肌病〔4〕，并且通過PCR技術檢測到病毒基因組的心肌炎患者中有67%出現自發性的左心室功能減退〔5〕，可見擴張型心肌病是心肌感染后的晚期階段。從急性心肌炎到擴張型心肌病，多種作用機制被提出，但自身免疫反應是公認導致心肌嚴重損傷的決定性因素。Bowles等〔6〕通過對1988年到2000年間的624個感染心肌炎患者的活體組織切片分析，發現腺病毒成為最常見病原體，尤其多見于兒童〔5〕。細小病毒B19是最常見的病原體，通過損傷心肌內皮細胞常引起類心肌梗死樣的心肌炎，表現為劇烈的胸痛，心電圖ST-T段改變和血清肌鈣蛋白I和T的明顯升高。丙型肝炎病毒及甲型H1N1病毒引發的急性心肌炎也常有報道。

2 臨床表現及體征

大多數VMC的患者沒有臨床癥狀或癥狀輕微，部分患者可出現從非特異的心電圖異常、輕度病毒感染前驅癥狀到急性血流動力學損害或猝死。VMC最常見的病毒感染前驅癥狀為呼吸系統和胃腸道的癥狀，有研究顯示，72.0%患者有呼吸困難，32.0%有胸痛，18.0%有心律失常〔7〕；VMC亦常表現為伴有左心室正常或擴張及不穩定血流動力學的心力衰竭的急性進展(通常小于2 w)，其多見于急性淋巴細胞性心肌炎、壞死的嗜酸性粒細胞心肌炎及少見的巨細胞病毒性心肌炎患者；極少數的病人會隨急速加重的臨床癥狀及嚴重不穩定的血流動力學出現暴發性的心肌損害，這類患者通常需要血流動力學的支持來渡過急性期，然而其臨床預后卻常好于臨床進展緩慢的急性心肌炎患者〔8〕；巨細胞病毒性心肌炎是較少見類型，其主要以左心室擴張，新出現的室性心律失常、高度房室傳導阻滯以及經標準抗心衰治療1～2 w后未取得療效的心力衰竭為特征，其在心肌炎的預后中是最差的〔9〕；VMC也可表現為急性心肌梗死樣癥狀，如急性胸痛、快速型心律失常或猝死，筆者近期于老年病房收治多例此類VMC患者，但冠狀動脈造影結果是正常的。VMC的體征表現亦是多變的，包括心動過速、心尖第一心音明顯減弱、舒張期奔馬律、心包摩擦音、心臟擴大、充血性心衰或阿斯綜合征等，對疾病的診斷有一定的提示價值。

3 診斷方法

我國目前仍使用1999年制訂的VMC診斷標準〔10〕。心電圖、超聲心動圖、血清肌鈣蛋白、心臟磁共振為初步診斷提供依據。VMC目前診斷方法及相關評價如下。

3.1心電圖 VMC診斷目前仍以臨床表現為主，而常規心電圖(ECG)檢查則是篩查、協助診斷VMC的重要依據之一。ECG的改變主要表現為非特異性的ST-T改變，Q-T間期延長，各種心律失常，其中竇性心動過速、期前收縮、房室、束支傳導阻滯多見，且以上改變常2種以上同時存在，嚴重時心肌細胞變性壞死時，可出現心肌缺血性的ECG改變，包括ST段抬高或降低、T波倒置、R波遞增不良以及Q波的出現，當老年患者出現此類ECG改變，且有前驅感染史時定要警惕VMC。對疑似VMC患者常規行24 h動態心電圖(DCG)檢查，能夠彌補ECG記錄時間偏短等不足，可提高間歇性心律失常和一過性心肌缺血的檢出率，有助于VMC的確診。DCG檢查對VMC的檢出率為82.4%，較常規ECG的47.1%明顯增高〔11〕。

3.2血清學檢測 臨床疑診心肌炎時，確診試驗通常從血清學開始，主要包括心肌酶譜檢測、肌鈣蛋白I或T、BNP及NT-proBNP、C反應蛋白、血沉、病毒血清學等，近年，抗心肌抗體、細胞因子及血清心臟型脂肪酸結合蛋白定量測定亦逐漸受到重視。這些血清學檢測是目前診斷心肌炎最為重要的臨床客觀診斷依據，但卻有較大局限性，絕大多數患者就診時已經錯過檢查最佳時間窗，導致檢查結果陰性，或該標志物本身缺乏特異性(如C反應蛋白)，使心肌炎的診斷缺乏重要依據。

3.3超聲心動圖 超聲心動圖是心肌炎診斷過程中極為重要的一項檢查，通過其評估左心室的功能來排除引起心衰的其他原因，像瓣膜性、先天性以及淀粉樣心肌病。心肌炎的超聲心動圖常表現為伴或不伴心包積液的彌漫性室壁運動異常，盡管心肌炎的超聲心動圖表現不是特異性的，但是通過對結果的認真回顧、分析，可提示VMC的診斷，并指導治療和決定預后。Felker等〔12〕提出的超聲心動圖標準能夠幫助鑒別暴發性心肌炎和急性心肌炎。暴發性心肌炎常表現為近似正常的左心室舒張末徑和增加的室間隔厚度，而急性心肌炎的左心室舒張末徑明顯擴大。并且研究發現經治療6個月后：暴發性心肌炎比急性心肌炎患者有著更明顯的心功能改善；伴有右心室功能不全的心肌炎患者易進展到需要進行心臟移植救治或死亡〔13〕。

3.4核醫學99Tc-MIBI心肌灌注斷層顯像、67Ga顯像等核醫學作為一種無創、安全的影像學檢查方法，能直觀探測心肌損傷和心肌壞死，在心肌炎輔助診斷、發現心肌炎后心肌病以及預后隨診中扮演重要角色，具有一定的臨床應用價值，但由于其對不同原因引起心肌損傷識別缺乏特異性、易出現假陽性，對心肌炎的診斷還應密切結合臨床及其他實驗室檢查〔14〕。目前雖國內應用較多，但因尚未開展大規模的心內膜活檢技術而沒有得到國外學者認同。

3.5心臟磁共振成像 心臟磁共振成像(CMR)已逐漸成為心肌炎診斷中高靈敏度和特異性的工具。CMR不僅能夠識別心肌炎患者的心臟功能和形態異常，而且能夠直接觀察心肌細胞及間質水腫、毛細血管滲漏、充血、細胞壞死及纖維化瘢痕形成等病理改變。VMC患者因細胞膜的破壞使釓元素在細胞中得以擴散，導致組織水平濃度的增加，從而形成顯著的對比增強；心肌延遲增強成像還可特異性地反映心肌壞死和纖維化等不可逆性的心肌損傷，并且能夠鑒別心肌缺血性(心內膜下區域肯定受累)與非缺血性損傷〔15〕。Codreanu等〔16〕研究指出，心肌炎患者的延遲強化多位于左心室下外側壁心外膜下，也可表現為不同程度的透壁性強化，通常心內膜下不會單獨受累，而心肌梗死患者的延遲強化則首先出現于心內膜層。CMR以可多個序列聯合成像的高準確性、可重復性、無創性等優點，未來可能成為可疑心肌炎患者的標準影像學檢查〔17〕。CMR還可對心內膜活檢進行組織定位。

3.6心內膜心肌活檢 2007年美國心臟病協會(AHA)等聯合制訂了心內膜心肌活檢在心血管疾病中應用的評估指南，其中有兩種情形為暴發性心肌炎及巨細胞病毒性心肌炎的常見臨床表現，為心內膜心肌活檢Ⅰ類推薦(Ⅰ類推薦，有證據或共識認為有益、有用及有效)：①疑診暴發性心肌炎，新近發生、小于2 w的不能解釋的心衰伴正常心臟大小或左心室擴大且合并血流動力學障礙；②疑診心肌炎，合并不能解釋的、新發生的心力衰竭，持續時間大于2 w而小于3個月，伴有左心擴大、室性心律失常或房室傳導阻滯(二度Ⅱ型及三度)，治療1～2 w仍無效果的患者〔18，19〕。若無上述兩種情形，如何把握活檢指征尚未得到證實。

4 治 療

大多數VMC患者經支持治療可痊愈；對伴有心衰癥狀的患者，可按標準抗心衰方案進行治療，但對于該方案，何種條件、何種時機使用，以及何時停用仍缺乏循證醫學證據；對于那些給予最佳藥物治療，病情卻仍惡化的暴發性心肌炎患者，大量臨床試驗已證明主動脈內球囊反搏、心室輔助裝置以及體外膜氧合器等機械循環輔助可糾正血流動力學紊亂，為心臟移植提供重要的時間過渡和機會，有助于降低病死率〔20〕。對于老年患者，目前新近發展的免疫及機械循環支持療法，鮮有報道對其有限制性，且國內較多研究顯示激素治療對老年重癥心肌炎療效甚好〔21〕。

4.1一般治療 VMC患者應當盡早臥床休息，限制重體力活動6個月以上，而且僅當通過超聲心動圖證明左心室大小和功能已恢復正常，及在運動試驗和DCG檢查中無有意義的心率失常，并經全面、謹慎的評估后方可恢復正常活動〔20，22〕。治療老年人VMC時臥床休息更要嚴格，由于老年VMC的心肌細胞康復更新過程慢，故其療程一定要長，治療要徹底。

4.2營養心肌 1，6二磷酸果糖、輔酶Q10、極化液、ATP、輔酶A、維生素C、B族維生素等均有營養心肌，改善心肌代謝的作用，及早應用，大多數患者可取得明顯臨床療效，對于老年患者，定要強調早期使用。

4.3中醫藥治療 中醫藥治療病毒性心肌炎具有多靶點、多環節綜合作用，有良好的臨床療效。國內眾多研究者采用單味中藥黃芪、三七，復方中藥小柴胡湯，中西藥結合等都取得了良好療效〔23，24〕。中藥治療能從整體上提高或調整免疫功能，清除或防止病毒感染，減輕病毒對心肌損害，對并發癥也能給予整體治療〔25〕。研究顯示對于老年患者，中西醫結合抗病毒療效更優〔26〕。目前我們應進一步加強中西醫結合治療方法的緊密結合，深入對發病機制的探討，注重制定嚴謹的科研設計方案，統一診斷及療效評定指標，促進規范化、合理化用藥是今后研究的重點。

4.4免疫治療及抗病毒治療 免疫抑制劑對過敏性心肌炎以及與全身性疾病有關的心肌炎(紅斑狼瘡、結節病等)療效肯定。巨細胞病毒性心肌炎患者應用潑尼松和環孢霉素治療后可顯著的延長進行心臟移植的過渡期，已成為應用免疫抑制劑的絕對適應證〔9〕，最近CD-3單克隆抗體療法也在此類患者中取得成功嘗試〔27〕。對于急性淋巴細胞性心肌炎，除了支持治療目前未有確切的新進展，而對于炎癥性心肌病，抗病毒藥物、免疫抑制劑、免疫調節劑正在不斷求證、探索當中。干擾素在病毒感染時充當自然防御的角色，其與疾病的自限性密不可分。應用外源性的β干擾素可誘導細胞產生免疫反應而自動清除病毒，但目前其對于慢性病毒感染的療效并未得到認可。MTT和IMAC試驗及紐約心臟協會進行的2個隨機試驗表明免疫抑制劑的治療是把雙刃劍，它可能會促進患者病毒的持續感染〔28，29〕。最近TIMIC研究表明，對于炎癥性心肌病患者答案是肯定的，這個單中心隨機試驗是通過對兩組炎癥性心肌病患者隨機應用潑尼松、硫唑嘌呤和安慰劑對照進行治療，結果都收到了常規的療效，但是使用免疫抑制劑治療的患者于6個月后左心室功能得到明顯的改善，這個試驗成為免疫抑制劑治療炎癥性心肌病的一個轉折點〔29〕。但左心室射血分數短期的增加可能與長遠的死亡風險以及發展成為需心臟移植的擴心病是無關的，仍需大量前瞻性隨機試驗來證實。

5 小 結

VMC在臨床診斷和治療中仍面臨著巨大的挑戰，且隨著老年患者發病率增加，與急性心梗的易混性，更易造成誤診。其發病機制也是涵蓋了直接的心肌損傷到局部或全身性的免疫損害。病毒的變異及境內外人口的高流動性導致心肌炎的病毒譜不斷發生變化。MRI對于急性心肌炎患者的診斷、隨訪及對心內膜活檢的組織定位已成為重要的檢查手段。心內膜活檢仍是伴有傳導紊亂和惡性心律失常，可疑為巨細胞病毒性心肌炎，以及通過標準抗心衰治療未見療效的患者絕對適應證。除外巨細胞病毒性、過敏性及與全身性疾病有關的心肌炎，支持治療仍舊是心肌炎的經典治療原則，以此為基礎的治療方式也有了很大進步，免疫療法和抗病毒治療的有效性給重癥心肌炎患者帶來了曙光，機械循環支持治療得到了長足發展。根據文獻報道，老年患者作為VMC相對少見群體，確診、治療未有明顯特殊性，未來主要任務是結合分子免疫學方法、MRI等技術提高心肌炎的診斷水平。當然，有效的治療、降低暴發性心肌炎猝死率及慢性心肌炎病毒持續感染率亦是有待探索的重要方向。

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