妊娠合并心臟機械瓣膜置換狀態的臨床研究進展

殷 玲，王以新，馮 妍，李曉蕾，張 軍，李燕娜

妊娠合并心臟病是婦產科高危妊娠，其發病率為0.5% ～ 3.0%。在發達國家和我國，妊娠合并心臟病均居孕產婦非婦產科死亡原因的第一位[1]。隨著心臟外科技術的發展,越來越多患心臟瓣膜疾病的婦女成功通過一個或一個以上心臟瓣膜置換，特別是通過機械瓣膜置換來改善心臟功能、提高生活質量。行心臟機械瓣膜置換術后的婦女需終身抗凝治療，而其合并的妊娠問題引起了圍產工作者和社會各界的高度重視[2]。目前,國內外對其處理缺乏統一性，2011年歐洲心臟病學會(European Society Of Cardiology，ESC)指南[3]指出應該強調個體化治療。本文就妊娠合并心臟機械瓣膜置換狀態的臨床研究做一綜述。

1 妊娠時機的選擇

患者行心臟瓣膜置換術后，心功能得到改善(Ⅰ～Ⅱ級)[4]，但可能承受妊娠期和分娩時的血流動力學變化，最好在術后 1 ～2 年再妊娠。而行機械瓣膜置換術后的女性患者最好2～3年后再考慮妊娠。心功能Ⅲ級以上合并心臟機械瓣膜置換狀態的妊娠期婦女國內報道病死率為 5.0%～6.0%。

2 妊娠期的監測

妊娠合并心臟機械瓣膜置換狀態的患者應嚴格按規律產檢，注意有無出血征象；重視血常規、肝腎功能及電解質、凝血常規〔凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、國際標準化比值(INR)等〕、超聲心動圖、血氣分析等指標；限制體力活動，控制鈉鹽攝入，避免如發熱、貧血等任何可導致心率增加的危險因素，以防心力衰竭的發生。有研究顯示，隨著妊娠期的延長，妊娠合并心臟機械瓣膜置換狀態的患者心功能呈下降趨勢，合并妊高征時更明顯[5]。因此，妊娠期心功能達到Ⅲ級以上合并心臟機械瓣膜置換狀態的婦女，應住院觀察及治療。

3 妊娠期婦女的抗凝治療

妊娠期婦女血液處于高凝狀態,而妊娠合并心臟機械瓣膜置換狀態的患者有更高的血栓栓塞危險,需要進行抗凝治療。但妊娠期任何一種抗凝治療的方法均不是完全安全的，每種方法均有一定程度的風險[6]。

3.1 抗凝藥物 抗凝藥物主要有：肝素類(肝素、低分子肝素)，香豆素類衍生物(華法林、新抗凝)，其他(阿司匹林、戊聚糖鈉等)。

3.1.1 肝素、低分子肝素

3.1.1.1 肝素 肝素具有抗凝血酶作用，并能增強纖維蛋白溶酶系統的活性，延緩和阻止纖維蛋白形成，屬美國食品及藥品管理局(FDA)認證的C類藥。靜脈滴注肝素可激活血小板，使血小板沉積于血管壁上，數量減少。肝素可在體內外發揮強大的抗凝作用,尤其在靜脈注射后,抗凝作用立即生效。一般認為肝素主要通過兩個方面發揮抗凝作用:(1)對凝血酶的抑制作用；(2)對凝血活性因子Xa的抑制作用。二者均依賴于普通肝素的戊糖結構與抗凝血酶Ⅲ的結合。肝素分子量大，不能通過胎盤，理論上對胎兒是安全的。但由于未知的原因，肝素抗凝實際上并非對胎兒無影響。有研究認為，肝素可能通過整合作用間接引起胚胎或胎兒鈣離子缺乏，造成胚胎或胎兒損傷；且肝素抗凝時妊娠期婦女的并發癥和病死率高于華法林[7]。故合并心臟機械瓣膜置換狀態的妊娠期婦女在抗凝治療期間尤其要注意并發癥的檢測。歐洲心臟病學會瓣膜病工作組認為，行機械瓣膜置換術的患者在妊娠期長期使用肝素的效果既不明顯又不安全，導致妊娠期婦女和胎兒發生血栓和出血的風險增加，妊娠早期使用肝素的婦女胎兒流產率與整個妊娠期使用華法林的婦女胎兒流產率相似。肝素的對抗藥物為魚精蛋白，其為堿性較強的低分子蛋白質，在體液中帶正電荷，可中和肝素的負電荷，使肝素失去抗凝血活性，其作用迅速，靜脈給藥5 min即可發生中和肝素的作用。

3.1.1.2 低分子肝素 低分子肝素是一種新型的抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓藥物，其藥理作用與普通肝素基本相似，不僅有較強的抗凝效果，而且t1/2長，較少引起出血傾向等不良反應。無致突變、致畸、致癌等毒性作用，不能通過胎盤，對胎兒是安全的，屬FDA認證的B類藥。低分子肝素與普通肝素相比，具有以下優點[8]：(1)皮下注射，長效抗凝，吸收緩慢，抗凝作用可預測，無需嚴密監測凝血指標，臨床上能達到有效的抗凝作用；(2)t1/2較長，每天僅需給藥1～2次，具體用量需結合低分子肝素的類型、劑型及患者體質量、凝血功能、抗凝血因子Xa的活性等進行個體化應用；(3)由肝素誘導的血小板減少癥(HIT)少見；(4)抗凝血因子Xa作用強，而抗凝血酶作用較弱。

3.1.2 華法林 華法林是一種雙香豆素衍生物,其作用機制為通過干擾維生素K與2，3-環氧化維生素K之間的轉化循環而產生抗凝效應。2，3-環氧化維生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的輔助因子,能促使維生素K依賴性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化轉變成C-羧基谷氨酸。該類蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,均需要通過維生素K參與其C-羧基化而具有生物活性。華法林通過抑制維生素K轉化環路,誘導肝源性部分脫羧基蛋白的產生從而降低體內的凝血活性。

華法林分子量較低,可輕易透過胎盤屏障,處于母體內的胎兒肝酶系統發育不成熟,維生素K依賴性凝血因子的水平很低,故妊娠早期使用有自然流產、胚胎停止發育、早產和致畸的危險。華法林致畸有一系列表現,稱華法林綜合征，包括：胎兒鼻發育不全,股骨骺脫離,視神經萎縮,腦小及精神發育遲緩[9-11]。妊娠晚期用藥不當可致產后大出血，其為FDA認證的D類藥。但有觀點認為，華法林抗凝的風險可能被“夸大”了，妊娠不良結局可能與華法林的劑量有關[12-15]。意大利一項研究顯示，妊娠期婦女華法林劑量>5 mg/d 組與5 mg/d 組相比，胎兒總并發癥的發生率增加了4倍[12]。國內多篇文獻認為，心臟瓣膜置換狀態的婦女在妊娠期間，服用較小劑量華法林(<5 mg/d)行抗凝治療，對妊娠婦女安全、方便、有效[13-14]。Bian等[15]認為，妊娠期間應用低劑量和低強度的華法林進行抗凝治療有利于增加患者的依從性，降低胎兒畸形率,防止妊娠期婦女并發癥的發生。另有Meta分析指出，在華法林中加入小劑量阿司匹林不僅降低了系統性血栓栓塞的發生率和死亡率，同時也降低了大出血發生率，獲得了較好的抗凝效果[16]。以上觀點已獲得學者的廣泛認可，但其在妊娠合并心臟機械瓣膜置換狀態患者中的應用還有待于進一步研究。王夫川等[17]報道，在妊娠期間應用華法林劑量雖均<5 mg/d，但死胎、流產、死產的發生率為33.3%，胎兒畸形率為25.0%，提示華法林對胎兒的影響不可忽視。

華法林的對抗藥物為維生素K1,值得注意的是維生素K1在20～30 mg時足以對抗華法林的活性，大劑量維生素K1可導致華法林抵抗持續1周甚至更長時間[18]，進而影響妊娠婦女分娩后應用華法林的效果。

3.1.3 阿司匹林、戊聚糖鈉

3.1.3.1 阿司匹林 阿司匹林對早期妊娠可能有致畸作用,但未被證實,屬FDA認證的C類藥。妊娠期大劑量使用阿司匹林,可導致新生兒膽紅素腦病；若在分娩前1周應用,需注意其對母嬰凝血功能的影響。小劑量使用阿司匹林的妊娠婦女中，阿司匹林在門脈循環中并未完全滅活，因而能進入子宮胎盤循環并且在胎兒及新生兒中有抗血小板聚集作用[19]。

3.1.3.2 戊聚糖鈉屬妊娠期FDA認證的B類藥。是一種新的選擇性Xa因子抑制劑，其最具優勢的地方是臨床使用方便。無論患者的情況如何,都可采用標準劑量215 mg/次，1次/d，皮下注射；無需監測血小板計數；對一般凝血指標如出血時間(bleeding time)、APTT、PT、INR無顯著影響。戊聚糖鈉導致患者大出血的發生率與肝素相近，但不能被硫酸魚精蛋白所逆轉，重組因子Xa可能有用，但除了在血友病治療中心外，重組因子Xa很難獲得。且其對妊娠期婦女和胎兒的安全性尚需進一步驗證。

3.2 抗凝治療方案 針對妊娠合并心臟機械瓣膜置換狀態婦女的抗凝治療，相關文獻報道主要包括4種方案：(1)妊娠早期3個月應用肝素抗凝，3個月至妊娠晚期改口服華法林，近足月時再換用肝素；(2)妊娠第6～12周、36周后使用肝素抗凝，其余妊娠期間口服華法林抗凝；(3)妊娠期全程口服華法林抗凝，在近足月時改用肝素；(4)妊娠全程應用普通肝素或低分子肝素皮下注射，根據劑型不同2～4次/d[20]。美國一般應用第二種治療方案，認為其在孕期抗凝的同時，可減少胎兒并發癥的發生。以上4種方案均在胎兒娩出24～48 h后，檢查若無出血征象，開始口服華法林，具體華法林劑量根據INR使用。

3.3 抗凝藥物的監測

3.3.1 肝素的抗凝監測 肝素的抗凝效應通常用APTT來監測,用以衡量凝血酶Xa,Ⅸa因子的抑制作用。其治療范圍一般控制在對照值的1.5～2.5倍。但應注意由于妊娠期促凝血因子的增多,APTT會變短,APTT的比值也可能有誤,故需要周期性做特殊的肝素測定,如測定抗Xa水平,以證實其準確性。

3.3.2 華法林的抗凝監測 華法林治療的最低劑量維持INR在2.0～3.0，不同類型瓣膜的INR不同。建議主動脈瓣置換狀態患者的INR為2.5～3.0,而由于左房室瓣置換狀態的患者比主動脈瓣置換狀態患者栓塞的危險性更高，故左房室瓣置換狀態患者的INR應控制在3.0～3.5。

4 終止妊娠及麻醉方式的選擇

對于心臟機械瓣膜置換狀態的生育年齡婦女須節制生育。而對于心臟瓣膜置換狀態且已妊娠的婦女應采取以下方式終止妊娠：(1)妊娠早期：對于意外妊娠或心功能不能勝任繼續妊娠者，首選人工流產終止妊娠，因藥物流產本身容易引起陰道流血時間長,而機械瓣膜置換狀態下長期抗凝治療容易使此現象加重；其麻醉方式多為基礎麻醉。(2)妊娠中期：妊娠中期若進行引產(包括利凡諾引產術、直接全麻或持續硬膜外麻醉下剖宮取胎術)終止妊娠,會使合并機械瓣膜置換狀態的婦女經歷較大風險[21]，其風險不亞于繼續妊娠，因此有條件者可在嚴密監護下繼續妊娠。(3)妊娠晚期：一般認為,心功能Ⅰ～Ⅱ級患者,若無產科合并癥,可以進行陰道分娩；而心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者應以剖宮產終止妊娠[22]。近年來，不斷有文獻報道，剖宮產是心臟病手術后孕婦分娩的首選方式，一般主張選用持續硬膜外麻醉[21]。由于剖宮產可在較短時間內終止妊娠，血流動力學變化小于陰道分娩，不僅可降低周圍血管阻力、相對減少心臟負荷、避免心力衰竭的發生，還能避免陰道分娩過程中的胎頭受壓、減少顱內出血的發生。有學者通過超聲心動圖觀察陰道分娩和剖宮產時產婦的心功能變化，顯示剖宮產較陰道分娩對心功能干擾更少[23]。對有要求的患者亦可同時進行輸卵管結扎。

5 產褥期注意事項

產褥期應注意產婦宮縮、陰道出血情況，密切觀察有無出血征象、有無血栓形成，合理使用抗生素預防感染，注意出入量的平衡。在胎兒娩出24～48 h后，檢查若無出血征象，開始恢復使用抗凝劑。產后根據心功能、抗生素使用情況等及時退奶并采用含有孕激素的宮內節育器避孕[24]。產后心功能I～Ⅱ級，無其他禁忌證者可進行母乳喂養。產后4～6 周應對產婦心臟情況重新進行評估[25]。

6 總結

心臟機械瓣膜置換狀態的育齡婦女應該節制生育，而希望妊娠者，則需要向心臟病專業醫師及婦產科醫師咨詢確定是否適合妊娠。若允許妊娠婦女，必須加強監護，在妊娠28 周以前，每2周行1次產檢，妊娠30周后每周行1次產檢。產檢內容除常規檢查外，每次還應對心功能進行重新評估，并且應定期復查超聲心動圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白等。先天性心臟病妊娠婦女，推薦在妊娠20～24周時對胎兒行超聲心動圖，篩查胎兒是否患有先天性心臟病；重視妊娠各期血流動力學變化及血流動力學最顯著時期的各項臨床表現；重視孕產婦的系統化管理；重視抗凝藥物的合理使用及監測；加強產前檢查和圍生期保健；尤其強調多學科間的合作[26]，包括產科、心臟內科、心臟外科、麻醉科、兒科、重癥監護室等；積極治療貧血、感染、妊娠期高血壓等并發癥；幫助患者安全地度過圍生期，降低孕產婦病死率及圍生兒死亡率。心功能是機械瓣膜置換狀態的育齡婦女能否順利妊娠分娩的關鍵因素。妊娠增加了機械瓣膜置換狀態患者的心臟負荷，使血容量隨時間增加而擴大，后期血流動力學可發生急劇變化，心臟負荷加大導致心力衰竭。心功能Ⅲ～Ⅳ級妊娠婦女的病死率明顯增高。妊娠前心功能 I～Ⅱ級可承受妊娠，分娩前心功能 I～Ⅱ級能承受分娩。產后應根據患者心功能等情況及時退奶、注意避孕(行輸卵管結扎或宮內放置左炔諾孕酮宮內緩釋避孕環等)。

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