和顏?坤泰膠囊改善卵巢功能的臨床研究進展

張 杰， 宋 春， 李瑞霞， 段燕康， 岳維蕓

（1.上海中醫藥大學， 上海 201203； 2.復旦大學醫學院， 上海 200032； 3.同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 200040； 4.上海中醫藥大學附屬龍華醫院， 上海 200032）

和顏?坤泰膠囊改善卵巢功能的臨床研究進展

張 杰1， 宋 春2， 李瑞霞1， 段燕康3， 岳維蕓4

（1.上海中醫藥大學， 上海 201203； 2.復旦大學醫學院， 上海 200032； 3.同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 200040； 4.上海中醫藥大學附屬龍華醫院， 上海 200032）

卵巢功能衰退給婦女帶來一系列近期和遠期的疾病,這些疾病治療的根本在于改善卵巢功能。激素補充療法無疑是目前最重要的治療方法,但鑒于其有一些禁忌證和慎用證,給患者帶來了很多顧慮及不良反應。經臨床前研究和臨床研究證實, 中藥和顏?坤泰膠囊在改善卵巢功能方面有較好的效果, 本文基于大量的臨床試驗及實驗數據, 以對其新的治療機制進行探討。

和顏?坤泰膠囊； 卵巢功能低下； 卵巢早衰； 治療

卵巢功能自然衰退引起婦女絕經,這屬于女性自然生命進程中的一個生理現象,但由于其會導致相關系統與器官的萎縮、退化,帶來一系列近期和遠期的疾病,從而會嚴重影響婦女的身心健康及生存質量。這些患者面臨的健康問題包括近期的性征、月經、生育和心理健康問題,及遠期易于發生的退行性疾病。與此同時,現在越來越多的因素被發現可以導致婦女卵巢功能的早衰。而干預手段從根本上在于改善卵巢功能。

東漢醫圣張仲景的 《傷寒論》 中記載的 “黃連阿膠湯”, 用于治療 “少陰病, 得之二、 三日以上, 心中煩,不得臥”, 在現代臨床上被廣泛用于治療失眠、 神經衰弱、圍絕經期綜合征和不孕等疾病。 和顏?坤泰膠囊 (2003 年由 “更年寧心膠囊” 更名為 “坤泰膠囊”), 由六味中藥材組成,在 “黃連阿膠湯” 的基礎上去雞子黃,重用熟地黃、加茯苓,減少了黃連的用量,其具有改善卵巢功能,調節以雌激素為代表的多種激素水平的功效。

1 臨床前實驗研究

張紹芬等［1］觀察 中藥和顏?坤 泰膠囊對 更 年 期 大 鼠 卵巢及子宮組織形態的影響,發現其可改善更年期大鼠的卵巢功能,有一定的子宮營養作用,但對子宮內膜無明顯局部刺激作用。 研究者將 30 只 12 月齡的 SD雌性大鼠隨機分為更年組、 雌激素組、 坤泰組,10 只 2.5 月齡的 SD雌性大鼠歸為青年組。3個月后測定血清雌激素水平,稱子宮濕重,在光鏡下對雙側卵巢及單側子宮切片進行組織形態學觀察,IMS 細胞自動圖像分析系統對卵巢黃體數 (個)、卵巢最大縱切面面積 (mm2)、 子宮腔上皮厚度 (μm)、 子宮間質厚度 (μm)、 子宮橫切面面積 (mm2) 進行計量分析。 結果坤泰組的子宮濕重 (0.64 ±0.16)g大于更年組(0.49 ±0.08)g, 卵巢黃體計數 (16.70 ±5.27) 個及縱切面面積 (18.71 ±7.18)mm2均比更年組 (11.10 ±7.46)個、 (12.34 ±5.25)mm2和雌激素組 (8.30 ±6.75) 個、(9.61 ±3.57)mm2大, 而子宮各計量參數與更年組無明顯差異,均小于雌激素組。

2 臨床試驗研究

2.1 子宮切除術 鄧成燕等［2］發現, 子宮切除患者術后卵巢的正常功能平均僅能維持不到2年的時間。出現潮熱癥狀的年齡平均為 (44.64 ±4.31) 歲, 與正常人群相比(46.87 ±4.22) 歲提前了 2 年余 (P＜0.01)。 說明子宮切除術會影響保留卵巢 (一側或雙側) 的功能,使之提前衰退。

呂清媛等［3］將行腹腔鏡輔助下陰 式全子宮切除術的術前未絕經患者 174 人分為治療 組 86 例和對照組 88 例, 治療組于術后1個月開始口服和顏?坤泰膠囊, 對照組在術后不使用任何對卵巢功能有影響的藥物, 以對比觀察和顏?坤泰膠囊對患者卵巢功能的影響。結果發現,術后2年,治療組患者的 E2水平和陰道健康度評分均明顯高于對照組(P＜0.05), 絕經綜合征發病率 (7.0%) 明顯低于對照組(35.2%)。 故認為和顏?坤泰膠囊可改善子宮切除患者的卵巢功能,降低卵巢早衰及緩解圍絕經期癥狀,提高陰道健康度。

葉靜婉等［4］于 2008 年 3 月至 2009 年 12 月納入行子宮切除術的患者 112 例 (其中全子宮切除者 65 例, 次全子宮切除者47 例), 將所有患者分成和顏?坤泰膠囊治療組 (62例) 和對照組 (50 例), 治療組于術后 1 周開始口服和顏?坤泰膠囊, 對照組于術后服用和顏?坤泰膠囊樣安慰劑,療程均為3個月。結果顯示,治療后治療組的癥狀評分低于對照組, 差異有統計學意義 (P＜0.05)； 治療組的 E2升高水平和 FSH、 LH的降低水平與對照組相比差異有統計學意義 (P＜0.05)； 在陰道細胞成熟值評分方面, 治療組高于對照組為 (47.1 ±13.9) 分 (P＜0.05)。 所以得出結論: 和顏?坤泰膠囊對子宮切除患者的術后陰道狀態有較好的改善作用。

2.2 卵巢早衰 有文獻研究［5］提示和顏?坤泰膠囊能明顯改善患者的自覺癥狀, 治療卵巢功能低下/卵巢早衰, 其總體療效與激素補充療法相當,且副作用小,安全性高,對不適用或不愿用激素補充治療的婦女提供了一種新的選擇。對卵巢功能低下的患者,在改善內分泌和改善卵巢血流狀態方面,和顏?坤泰膠囊的作用與激素補充類似, 說明在FSH和 LH上升初期, 治療越早效果越理想； 而對于卵巢早衰的患者, 和顏?坤泰膠囊改善內分泌的作用不如激素補充療法。

陳冬麗等［5］將 門 診 收 入 的 卵 巢 功 能 低 下 /卵 巢 早 衰 患者, 且中醫辨證為陰虛火旺證的患者60例, 先按分區標準分為卵 巢 功能低 下 A區 (10 IU/L＜FSH≤40 IU/L) 和 卵巢早衰 B區 (FSH＞40 IU/L), 各區再 采用 隨機數 字表的方法分為治療組和對照組兩組: 治療組口服和顏?坤泰膠囊,療程為3個月；對照組給予補佳樂和安宮黃體酮,治療3個周期。觀察兩組治療前后的臨床癥狀、性激素的變化及彩色多普勒超聲下的卵巢體積、子宮內膜厚度、卵泡數量及卵巢動脈血流信號 (RI,PVS) 的變化情況。 結果發現,治療后兩組患者的癥狀均較治療前有顯著改善(P＜0.01),KI記分無顯著性差異 (P＞0.05), 提示兩種療法療效相當。其中治療組對感覺異常的改善優于對照組(P＜0.01), 在眩暈和心悸方面也較對照組改善明顯 (P＜0.05)。 A區患者治療后的 FSH、 LH及 E2水平較治療前下降 (P＜0.05), 且兩組療效相當,B區患者治療組的 FSH、LH水平與治療前相比有所下降, 但無顯著性差異,E2水平較前上升, 差異有顯著性 (P＜0.05), 兩組間的 FSH水平有顯著性差異 (P＜0.05),LH及 E2水平無顯著性差異(P＞0.05)。 治療后 A區兩組患者的子宮內膜厚度均較治療前有增加, 比較有顯著性差異 (P＜0.05),PSV值較治療前上升, 差異有顯著性 (P＜0.05), 且治療后兩組之間無顯著性差異 (P＞0.05)。 治療后 B區患者的子宮大小對照組較療前增加, 差異有顯著性 (P＜0.05), 但與治療組相比無顯著性差異 (P＞0.05)。

馬新想等［6］從 2006 年 9 至 2012 年 8 月共收入 43 例無生育要求的卵巢早衰患者,探討中藥對其的治療效果。在早卵泡期進行內分泌激素測定,經陰道進行B超檢查,并給予和顏?坤泰膠囊治療。 發現治療后患者的圍絕經期癥狀、 體征明顯改善, 其中38例有月經來潮, 性激素水平較前改善, 但無統計學意義 (P＞0.05)。 提示和顏?坤泰膠囊可改善卵巢早衰患者的圍絕經期癥狀,可能改善卵巢功能。

徐華等［7］利用和 顏 ?坤泰膠 囊 聯合雌孕 激 素 序 貫 療 法治療卵巢早衰, 將55 例婦科門診患者隨機分為治療組 (坤泰 +激素組)30 例和對照組 (激素組)25 例。 結果顯示:治療組痊愈率為 50.00%, 總有效率為 93.33%, 對照組痊愈率為 28.00%, 總有效率為 92.00%, 兩組的痊愈率相比有顯著性差異 (P＜0.05)； 治療后兩組的血清 FSH值明顯下降, 與治療前相比有非常顯著性差異 (P＜0.01), 血清LH值明顯下降, 與治療前相比有顯著性差異 (P＜0.05),兩組的血清 E2值明顯升高, 與治療前比較均有顯著性差異(P＜0.05)； 治療后, 兩組的腰膝酸軟、 心煩易怒、 潮熱汗出和性欲減退等主要癥狀均明顯改善,治療組尤為明顯,其中性欲減退的癥狀改善率兩組間有顯著性差異 (P＜0.05)。

何長聰等［8］觀察和顏?坤泰膠囊治療卵巢早衰的療效,將 65 例患者分 為治療組 (35 人) 和對照組 (30 人), 治療組接受和顏?坤泰膠囊結合周期性激素補充治療(HRT), 對照組接受單純周期性激素補充治療。 結果顯示: 治療 組 的 有 效 率 為 97.14%, 對 照 組 的 有 效 率 為65.71%, 兩組比較有統計學差異。

2.3 更年期綜合征 陳蓉［9］等針對和顏?坤泰膠囊和戊酸雌二醇 (E2V) 對更年期綜合征 各 種不同癥 狀 的 療效進行分析, 發現和顏?坤泰膠 囊 和對 E2V改善更 年 期 綜合征癥狀均有效, 和顏?坤泰膠囊對絕經過渡期患者的疲乏、 頭痛等癥狀療效優于低劑量 E2V, 而對絕經 后患者 的陰道干澀情況療效不如后者。

金芬園等［10］對 32 例更年期綜合征患者采用和顏?坤泰膠囊治療 (4 粒 /次,3 次 /日, 療程為 2 ～4 周), 同時予以心理護理,觀察患者頭痛、煩躁、潮熱、盜汗、胸悶、失眠、 健忘、 疲乏等癥狀的改善。 結果32例患者中8 例治愈,20 例緩解,4 例無效, 總有效率為 87.5%。 故認為和顏?坤泰膠囊配合心理護理治療更年期綜合征效果明顯, 服用方便,值得臨床推廣； 和顏?坤泰膠囊具有改善卵巢功能,調節雌激素等多種激素的水平,從而達到緩解圍絕經期各種癥狀的功效。

曹文富等［11］觀察和顏?坤泰膠囊對陰虛內熱型女性更年期患者性激素水平及臨床癥狀的影響。 治療組 (70 例)采用和顏?坤泰膠囊, 對照組 (35 例) 采用更年安片, 均治療 30 d。 結 果 治 療 組 治 療 后 的 血 清 E2水 平 明 顯 升 高, LH明顯降低, 優于對照組 (P＜0.01)； 癥狀積分值明顯改善, 優于對照組 (P＜0.01)。 提示和顏?坤泰膠囊能改善陰虛內熱型女性更年期綜合征患者的血清 E2水平和臨床癥狀,臨床總療效優于更年安片。

張慶云［12］、 李存存［13］等分別對和顏?坤泰膠囊治療更年期綜合征做了 meta分析, 認為其能有效改善更年期綜合征患者的臨床癥狀,在激素水平上的改變不如雌激素；但因為患者不良反應的低發而具有其自身的優勢。

3 討 論

滋陰降火、補腎益精類中藥對更年期綜合征有緩解臨床癥狀、改善卵巢功能的良好作用,根據其臨床用藥后的情況,推測此類藥物可能是通過提高體內環境的激素穩定能力, 從而使下丘腦-垂體-卵巢軸功能得以改善, 而一些更年期患者用藥后的血清性激素變化不明顯,可能是卵巢功能衰竭后不 可逆的 緣故。 陳 蓉等人［14］認 為, 和顏 ?坤泰膠囊的治療作用可能因為研究對象的卵巢功能狀態不同,對 E2和陰道細胞成熟指數的影響也有所不同, 其更適合改善絕經過渡期的卵巢功能； 另一方面, 和顏?坤泰膠囊能改善圍絕經期癥狀, 而對絕經后的 E2水平無明顯影響, 這可能是中藥的一大優點,因此也許能克服激素補充療法的副作用。 有研究［15］表 明, 和顏 ?坤泰膠 囊治療 卵巢早衰可以緩解低雌激素及骨質疏松癥狀,而不增加水鈉潴留、乳房脹痛等不良事件,安全性相對較高,易為患者接受,有一定的推廣應用前景。

細胞凋亡是受基因控制的一種主動性細胞自殺過程,是生物體中一種普遍存在的現象,在調節機體發育、衰老、內環境穩定中起重要的作用,衰老機體中外周淋巴細胞凋亡增加可能與機體免疫力下降有關。 和顏?坤泰膠囊對于改善卵巢功能有較好的作用,其機制可能是上調抗凋亡基因bcl-2mRNA表達, 對凋亡 有 抑 制 作 用, 對 免 疫 功 能 存 在 有利影響趨勢［16］。

4 小 結

近年來,卵巢儲備功能降低造成不孕成為了生殖領域研究的新熱點, 對卵巢儲備功能降低/卵巢早衰逐漸有了新的認識:卵巢功能可能會再活動,卵巢功能衰退與自身免疫性疾病密切相關,以及一些基因突變被發現和證實等,而目前臨床上對患者的治療措施仍顯不足。 和顏?坤泰膠囊通過改善卵巢功能,可以治療更年期綜合征、卵巢早衰、醫源性卵巢功能損傷, 對由于卵巢儲備功能降低/多囊卵巢綜合征［17］等造成的不孕也有一定的療效, 并有其自身的治療優勢,進一步發掘其新的治療機制,會給患者帶來更多的益處。

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張 杰 (1973—), 男, 副研究員, 從事中藥新藥的研究開發。 Tel:13122828591,E-mail:guide.zhang@163.com