外膜滋養血管在動脈粥樣硬化中的作用

劉美之 常麗萍，2 郎艷松 張鑫月 賈振華

(河北醫科大學，河北 石家莊 050017)

隨著全球經濟的快速發展與物質生活水平顯著的提高，動脈粥樣硬化的發病率日益增加，有關冠心病、腦卒中、猝死等心腦血管重大疾病已成為全球和我國的第一位死亡原因。以脂質沉積和斑塊形成為特征的動脈粥樣硬化是心腦血管疾病發生的主要病理基礎。積極預防與治療動脈粥樣硬化，阻止其發生與發展，對防治心腦血管疾病具有重大意義。

1 滋養血管的分布、分類與功能

研究證實動脈粥樣硬化是易發生在大動脈的疾病，大動脈的血管外膜結構成分復雜，包含有多種細胞類型，如樹突狀細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等免疫調節細胞以及成纖維細胞、滋養血管與腎上腺素能神經、淋巴管，共同構成一個動態的免疫-神經-內分泌調節網絡。其中“滋養血管”在血管壁上含量非常豐富，主要分布在血管外膜和中膜的外1/3，供應氧氣和營養物質給動脈管壁，并帶走血管壁的代謝廢物，保證動脈正常的新陳代謝，因此外膜滋養血管對維持動脈管壁的正常結構和功能有重要作用〔1〕。

滋養血管主要起源于動脈的外膜，生理條件下，從外膜不斷分支延伸到中膜外1/3，形成一個密集的微血管網。滋養血管網絡可分為動脈性微血管和靜脈性微血管；按其走行的不同，又可分為一級滋養血管和二級滋養血管，一級沿著宿主血管縱行方向延伸，二級包繞在宿主血管外周，橫向布散〔2〕。有文獻〔3，4〕報道在不同的血管床，滋養血管網的空間密度表現不盡相同，通過顯微CT可視觀察到冠狀動脈外膜的滋養血管密度最高，其次是腎動脈、頸動脈和股動脈。

2 滋養血管的病理生理特性

有關動物實驗研究發現血管壁厚度是決定滋養血管是否存在的一個重要因素。在主動脈管壁厚度超過0.5 mm時，外膜滋養血管才可以延伸進入血管中膜層〔5〕。在此基礎上，Wolinsky等〔6〕進一步修正，更加精確地定義為當主動脈壁厚度超過29片層，滋養血管出現在血管中膜層。如人的腹主動脈厚度僅有28片層，在中膜就無滋養血管分布，但事實表明腹主動脈更容易發生動脈粥樣硬化，這可能提示了滋養血管為中膜提供的血液供應對血管壁可能具有保護作用，管壁減少的滋養血管血流量可能會促進動脈粥樣硬化。另外，氧張力又是影響滋養血管存在的另一重要決定因素。在厚度較薄但腔內氧張力較低的大靜脈和肺動脈管壁處，仍發現有致密的滋養血管網〔7，8〕。因此血管壁厚度增加或缺氧性疾病可能對宿主血管產生重要意義。

像其他阻力小動脈，動脈性滋養血管受神經支配的調節，主要由交感神經支配。在一些滋養血管中也存在其他神經遞質調節，人的隱靜脈〔9〕和鼠的頸總動脈〔10〕滋養血管周圍有血管降鈣素基因相關肽(CGRP)和P物質(SP)。滋養血管的內皮表面區域與宿主血管相似，較大滋養血管具有規律分層的血管結構，包括內皮細胞、血管平滑肌細胞和周圍結締組織〔11，12〕，因此滋養血管不是一個被動的血液流動和血管灌注通道，可能積極地調節自身張力。Ohhira等〔13〕取下犬胸主動脈上的一段滋養血管，結果表明滋養血管對縮血管物質是敏感的：5-羥色胺>去甲腎上腺素=腎上腺素>多巴胺。Scotland等〔14〕研究發現豬的分離滋養血管在一些收縮劑作用下收縮，反應情況完全不同于其他小動脈。滋養血管對ET-1產生濃度依賴的收縮，對去甲腎上腺素、血栓素A2、血管緊張素Ⅱ似乎是相對遲鈍的。在一些血管擴張藥作用下，如乙酰膽堿、組胺、異丙腎上腺素、腺苷三磷酸(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)和腺苷或硝普鈉，滋養血管敏感發生擴張，灌注壓力顯示降低〔13〕。血管擴張劑緩激肽(BK)、SP、CGRP，也可使離體滋養血管舒張〔14〕。由于它們對血管擴張藥較血管收縮劑增強的敏感性，滋養血管能夠保持一個擴張狀態，因而充足的血液能夠流向血管壁。因此，滋養血管可能與營養需要緊密相關〔12〕。

3 滋養血管病理性新生參與動脈粥樣硬化

Kwon等〔15〕人觀察到在動脈粥樣硬化早期高脂血癥豬的冠狀動脈，發現外膜滋養血管在大血管病變形成之前已經出現異常增生，可見滋養血管空間密度增加，一級滋養血管直徑降低，并以二級滋養血管增生為主，以致一級滋養血管與二級滋養血管數量比值發生逆轉，由正常情況的3∶2發展到1∶2，形成一個相當紊亂、密度增加、不規則的微血管網絡。Staub等〔16〕根據臨床147例動脈粥樣硬化患者的頸動脈超聲造影進行回顧性分析與研究，發現隨著動脈粥樣硬化病程進展，外膜滋養血管的增生程度與斑塊內新生血管網關系密切，兩者呈正相關性增加。有實驗表明斑塊內有多于96%微血管來自動脈外膜，穿透中膜進入到斑塊內部〔17〕。Moulton等〔18〕運用血管新生抑制劑長期干預載脂蛋白E缺乏小鼠，可以使血管內膜微血管數量新生減少，斑塊生長減慢。因此血管新生可能加速了動脈粥樣硬化發生的脂質沉積過程，參與斑塊形成。

3.1滋養血管在動脈粥樣硬化形成中的作用 動脈粥樣硬化是影響大動脈整個血管壁的進展性炎性疾病。盡管內皮功能障礙是構成動脈粥樣硬化發展的第一步，但大動脈血管外膜的滋養血管在動脈粥樣硬化發病機制中可能有一個決定性的作用〔12〕。在動脈粥樣硬化早期，滋養血管和宿主血管內皮功能相互作用，損傷內皮功能。即使在正常生理條件下，滋養血管數量可以終生保持不變，但動脈的急性損傷可以引起滋養血管的增殖〔11〕。ET-1的升高可以引起滋養血管收縮，結果營養血管壁的血流量減少〔19，20〕。幾項研究〔20～22〕表明，滋養血管血流受損可能是血管壁組織缺氧、動脈粥樣硬化發生、或其他大血管退行性變的一個因素。

低密度脂蛋白跨內皮轉運增加似乎參與了動脈粥樣硬化形成的最早期階段。動脈壁的滋養血管對低密度脂蛋白轉運增加，或有害物質的清除能力降低，導致動脈粥樣化形成的一個顯著因素。低密度脂蛋白的轉運和可能的氧化產物相對滋養血管新生可能以更大速率在發生，先于動脈壁細胞浸潤/增殖，因為新生血管功能異常，不能夠正常及時調節這一病理過程〔23～26〕。此外，滋養血管的氧輸送減少也是構成導致動脈粥樣化形成的一個關鍵因素。低氧張力已被證明可以加速動脈粥樣硬化和干擾的低密度脂蛋白轉運。滋養血管對氧張力的敏感性，可能因為斑塊閉塞的動脈性滋養血管的氧張力在血管壁的降低而被激增〔27～30〕。Williams等〔31〕認為粥樣硬化的動脈滋養血管的平滑肌對血管收縮劑更敏感，滋養血管收縮，流到血管壁的血液減少，導致血管壁的進一步缺氧，加速動脈粥樣硬化的進展。

正常的動脈外膜不發生血管炎癥，隨著動脈粥樣硬化斑塊形成的程度，外膜炎癥加重。這種炎癥反應與滋養血管的增加相關。隨著新生血管連通到宿主血管，這些不成熟的新生血管內皮滲透性和脆性增加，可能成為巨噬細胞和炎癥因子的通道，炎癥因子促進動脈粥樣硬化的發展和反過來促進血管生成。Moulton等〔32〕報道在抑制apoE-小鼠滋養血管新生后，一方面可以減緩硬化病變的進展，長入中膜和內膜的異常滋養血管通過運輸生長因子和激素可以營養和穩定增長的斑塊，可以維持營養血液流到增厚的血管壁，限制病變進展。但另一方面認為，滋養血管閉塞導致動脈壁的變弱、中膜部分壞死，即使血漿膽固醇水平很低，也可使血管內膜下發生脂質沉積〔18〕。

3.2滋養血管在動脈粥樣硬化斑塊破裂中的作用 動脈粥樣硬化斑塊破裂是導致不穩定心絞痛和心肌梗死的關鍵和最終事件。剪切應力或湍流的損傷、滋養血管的破裂、血管痙攣、圓周應力增加已被提議作為斑塊破裂的前導。動脈粥樣硬化破裂的斑塊和血管壁微血管的增加顯示微血管和斑塊穩定之間存在聯系，抑制斑塊血管新生有利于斑塊的穩定〔33，34〕。此外一些研究認為滋養血管出血可能是不穩定粥樣硬化病變形成的確切因素〔35〕。Moreno等〔34〕觀察到破裂斑塊與未破裂斑塊相比，新生血管總密度較高，此外纖維鈣化斑塊與脂質豐富的和破裂的斑塊相比，新生血管總密度降低。輕微炎癥病變伴隨低密度的新生血管，中度炎癥病變有中等密度的新生血管，重度炎癥的滋養血管密度最高〔34〕。

4 動脈粥樣硬化外膜血管新生的重要機制

研究〔36〕認為參與調節動脈粥樣硬化外膜滋養血管新生的潛在機制包括血管炎癥、氧化應激等，外膜氧化應激不僅可以刺激血管新生因子如內皮細胞生長因子(VEGF)、PIGF和bFGF表達，還可能通過刺激細胞因子產生，引起血管壁炎癥過程，形成通透性較高、空間密度增加的異常微血管。目前以微血管炎癥和氧化應激為靶點是減少動脈粥樣硬化發病率和延緩動脈粥樣硬化進程的新熱點療法。

4.1炎癥機制 炎癥是動脈粥樣硬化發生的重要機制，至今在醫學界仍占主導地位。血管球囊損傷成形術結果顯示，數小時內，P選擇素和VCAM-1首先在外膜滋養血管內皮細胞表達上調，損傷后2 h，中性粒細胞在動脈外膜和血管周組織聚集。第14天，外膜VCAM-1表達減少，而中膜和新生內膜VCAM-1表達出現〔37〕。外膜組織分布有大量炎性細胞，血管損傷后，存在“由外向內”炎癥反應的動態過程。外膜新生滋養血管與炎癥關系相互影響。一方面新生滋養血管通透性較高，可成為外膜大量炎性細胞與炎性因子向內膜輸送的通道，另一方面炎性相關因子又可刺激血管新生。實驗研究表明，血液中的成分如白蛋白、纖維蛋白原等可以從高通透性的新生血管中滲漏出來。白蛋白可引起血管壁的水腫，促進斑塊的生長。滲漏的蛋白成分還可引起炎癥細胞的浸潤和炎癥反應的發生。同時IgG/IgM的炎細胞也可以從新生血管中滲漏出來，參與促進AS的發生發展〔38〕。G?ssl 等〔39〕研究觀察到在AS早期滋養血管新生過程中，腫瘤壞死因子(TNF-α)、核轉錄因子(NF)-κΒ、白介素(IL)-6等呈高表達。Sluimer等〔40〕認為血管外膜炎癥是刺激動脈粥樣硬化滋養血管新生的觸發因素之一，隨著血管壁增厚，局部發生缺氧，可誘導分布于中膜外層平滑肌細胞表達低氧誘導因子-1(HIF-1α)，激活血管VEGF和一氧化氮合酶(NOS)，刺激VV增生。

4.2氧化應激機制 氧化應激指機體在遭受各種有害刺激時，活性氧(ROS)產生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統與抗氧化系統失去平衡，導致氧化產物在體內蓄積，從而引起的一系列生物反應的過程。傳統觀點認為氧化應激是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要機制，但在動脈粥樣硬化發生早期，整個氧化還原系統尚未發生變化時，外膜局部已經表現出一些酶活性的改變、p22phox基因表達明顯增加以及ROS的大量生成〔41〕。

血管新生不僅是胚胎發育與創傷修復的重要生理過程，同時也參與癌癥、糖尿病視網膜病變、動脈粥樣硬化的病理過程。內皮細胞增殖、遷移、管腔形成是血管新生的基本過程。氧化應激直接參與了所有機制，已有研究顯示，氧化應激可以激活MAPK信號轉導通路，引起細胞外信號調節激酶(ERK)、氨基末端激酶(JNK)和核轉錄因子NF-κB、激活蛋白AP-1基因表達上調，調節MMP-2/MMP-9和VEGF的表達，參與VEGF誘導動脈壁的血管新生〔42〕。

5 結 語

長期以來，人們認為血管外膜主要為一層結締組織，對血管、神經末梢、滋養血管僅起支撐作用，關于外膜上滋養血管在動脈粥樣硬化病變發生發展的過程作用研究亦受到忽視。然而，隨著科學技術的進步，國外近一百多年研究越來越充分證明外膜不再是“旁觀者”，而是重要的“參與者”，滋養血管病變參與了動脈粥樣硬化的全過程，甚至先于大血管內皮功能障礙。但外膜滋養血管病變在動脈粥樣硬化早期發生的作用研究尚未引起廣泛關注和注意。外膜滋養血管在動脈粥樣硬化形成中的作用，是動脈粥樣硬化的成因、結果或僅僅起作用，以及滋養血管增生的具體機制及復雜的信號轉導等問題，目前尚未明確提出，有關的實驗研究有待進一步探索與證明。

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