恩替卡韋聯合胸腺法新對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者病毒動力學的影響

官 亮 鄧 歡 龔 輝 邱夢標 方麗霖 程海濤

(南昌大學第四附屬醫院，江西 南昌 330003)

慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒(HBV)持續感染導致的免疫功能紊亂，部分肝炎患者血清中可呈現HBsAg陽性、HBeAg持續陰性、抗HBe陽性或陰性，而HBV DNA陽性，丙氨酸轉氨酶(ALT)反復或持續異常，或肝組織檢查存在明顯肝炎病變，稱為HBeAg陰性慢性乙型肝炎〔1〕。在我國，超過40%慢性乙型肝炎患者為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，居慢性乙型肝炎發病率的首位〔2〕。恩替卡韋(ETV)是一種強效的選擇性鳥嘌呤核苷類似物，具有顯著的抗HBV活性〔3〕。胸腺法新是一種細胞免疫增強劑，對細胞毒性T 細胞及自然殺傷細胞的分化與成熟具有促進作用，有利于HBV感染的清除〔4〕。本文對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者采用ETV聯合胸腺法新治療，觀察患者的病毒動力學變化。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2010年12月至2012年12月在我院治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者50例，所有患者均根據《慢性乙型肝炎防治指南》〔5〕中的診斷標準確診為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，且HBeAg陰性、HBsAg陽性持續時間超過6個月，兩次ALT檢測均超過80 U/L，為正常值上限(正常值上限為40 U/L)的2～10倍，且兩次檢測時間間隔>1個月，血清HBV DNA>4.0 log copies/ml。排除標準：合并或重疊其他肝炎病毒感染，有自身免疫性疾病、甲狀腺功能障礙、糖尿病及其他嚴重疾病者。所有患者均同意參與本次研究，并簽署知情同意書。男32例，女18例，年齡26～58〔平均(38.3±4.7)〕歲。

1.2方法 對所有患者給予ETV(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字：H20100018，批號：86901523001744)0.5 mg，1次/d，口服，連續服用超過12個月。胸腺法新(粉針劑，每支1.6 mg，海南雙成藥業股份有限公司，國藥準字H20030407，批號：030810，031216) 1.6 mg，皮下注射，前4 d 1次/d，之后2次/w，連續用6個月。于服藥后1、2、3、6、9、12個月時收集患者血清標本，對血清標本進行HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb及ALT測定。采用由西安天隆科技有限公司生產的實時熒光定量PCR儀進行檢測，監測范圍為4.2×102～1.0×108copies/ml，檢測過程中使用的試劑均由深圳匹基生物有限公司生產。ALT試劑盒由歐洲Mabtech公司生產，采用南京華東電子有限公司生產的DG8系列全自動生化分析儀。

1.3觀察評價指標 完全應答：HBV DNA<1.0×103copies/ml，ALT<40 U/L；病毒學應答：HBV DNA下降超過1.0×104copies/ml。

1.4統計學方法 應用SPSS18.0軟件處理χ2分析。

2 結 果

服藥后1、2、3、6、9、12個月時發生病毒學應答的患者例數分別為4、11、20、36、41、48例，各時間點完全性應答率分別為100.00%、100.00%、77.78%、81.25%、80.00%、57.14%。各時間點發生病毒學應答率存在明顯差異，隨著時間的增長，其完全應答率逐漸降低(r=0.786，P<0.05)。

3 討 論

HBeAg陰性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎的一種，具有發展為嚴重進展性肝病肝硬化或肝細胞癌(HCC)的潛在性威脅，并且其發病率逐年增高〔6〕。ETV是一種環戊基脫氧鳥苷類似物，對HBV DNA 聚合酶具有選擇性抑制作用，對病毒DNA 復制的起始、逆轉錄負鏈及正鏈的延長均有抑制作用〔7〕。雖然價格較貴，但作用強而持久，在HBeAg 轉陰及病毒繁殖抑制方面的作用明顯，且對HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA)有直接抑制作用，長期應用耐藥率極低。當患者經濟條件允許時，ETV是核苷類初治患者治療慢性HBV 感染的首選藥物，最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，對疾病進展起到延緩作用，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、原發性肝癌及其并發癥的發生，改善預后生活質量〔8〕。胸腺法新屬于細胞免疫增強劑，可以對細胞毒性T 細胞核自然殺傷細胞分化和成熟進行促進，有助于病毒感染細胞的抗原的表達，更加利于HBV的清除〔9〕。

本次研究發現，ETV聯合胸腺法新在前6個月時得到的病毒學應答最為理想，即越早獲得病毒學應答的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者有更大的概率獲得完全應答〔10〕。

4 參考文獻

1張連濤，梁賢棟，周文亮，等.恩替卡韋聯合胸腺肽治療乙型肝炎肝硬化臨床療效分析〔J〕.河北醫學，2014；20(2)：239-42.

2鄧 琪.恩替卡韋聯合胸腺肽治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J]．中外健康文摘，2013;10(18)：200-1.

3程 丹，劉文濤，黃新造.恩替卡韋聯合α1 胸腺肽治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎療效及安全性分析〔J〕.實用肝臟病雜志，2012;15(4)：350-1.

4張宇明，張經良.重組人干擾素α-2b 聯合胸腺法新治療慢性乙型肝炎32 例〔J〕.中國實用醫藥，2012;7(8)：50-2.

5中華醫學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.胃腸病學，2011；16(6)：351-66.

6Tenney DJ，Rose RE,Baldick CJ,etal.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy〔J〕.Hepatology，2009;49(5)：1503-14.

7張云新.68 例肝硬化患者的血氣變化分析〔J〕.檢驗醫學與臨床，2011;8(20)：2450.

8周 荃.恩替卡韋與拉米夫定治療e抗原陽性慢性乙型肝炎的療效對比〔J〕.中國實用醫藥，2013;8(33)：13-4.

9李旭紅，賴江瓊，楊環文，等.兩療程重組人干擾素α-2b 治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效比較〔J〕.生物醫學工程與臨床，2011;15(4)：367-9.

10中華醫學會肝病學分會；中華醫學會感染病學會會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中華流行病學雜志，2011;32(4)：405-15.