糖皮質激素治療老年大皰性類天皰瘡的效果

李曉天 孫 寒 王延龍 李博平 巫 毅

(長春醫學高等專科學校，吉林 長春 130051)

大皰性類天皰瘡(BP) 好發于老年人，該病的治療長期以系統應用糖皮質激素為主，但長期應用糖皮質激素會產生許多不良反應，尤其是對于老年人，甚至導致死亡率增加。所以，正確應用糖皮質激素的初始量，病情控制后適時減量及皮損消退后維持治療尤為重要。對于診斷明確的患者合理用藥，可以縮短病程，提高生活質量。本文旨在進一步探討BP的臨床特征和合理治療方案。

1 臨床資料

1.1一般情況 2011年3月至2013年9月吉大二院皮膚科住院BP患者50例，男28例，女22例；BP發病年齡52～88歲，平均73.5歲；BP診斷前病程0.6～18個月，平均(3.4±1.2)個月。患者均全身受累，表現為紅斑、丘皰疹、水皰、大皰，尼氏征(-)，以四肢為重，僅2例有口腔黏膜損害，其余無黏膜損害，均經臨床、組織病理學檢查確診。發病年齡≤60歲10例(20%)；61～70歲15例(30%)；71～80歲13例(26%)；>80歲12例(24%)；病情25 d～1.5年，平均3.5月。

1.2臨床表現 瘙癢是所有患者共有的自覺癥狀，有6例(12%)患者因劇烈瘙癢影響生活和睡眠。皮損表現為四肢及軀干出現水皰、紅色斑丘疹、丘皰疹多數融合成片，其中6例(12%) 水皰發生在正常皮膚上，31例(62%)水皰發生在紅斑上，7例(14%)具有環狀排列米粒或針尖大小水皰。2例(4%)伴發口腔糜爛的皮損。

1.3實驗室檢查 50例患者中白細胞升高18例，中性粒細胞升高13 例，嗜酸粒細胞絕對計數升高11例，血沉增快25例，低蛋白血癥32 例，尿蛋白陽性4例，肝酶升高13例，血膽固醇升高9例。5例患者均行皮損組織病理學檢查，均見表皮下水皰，符合BP組織病理改變。

1.4治療方法 50例患者中聯合用抗感染治療47例。單用糖皮質激素32例，單用支持治療2例，糖皮質激素聯合免疫抑制劑18例(包括環孢素A7例，雷公藤多苷11例)，糖皮質激素聯合支持治療(主要指血漿或人體白蛋白)8例；糖皮質激素聯合免疫抑制劑及支持治療8例。50例中中度患者6例，重度患者43例，均接受糖皮質激素治療，中、重度患者各2例接受地塞米松治療，糖皮質激素用量均轉換成相當于潑尼松劑量。輕癥1例未用激素治療。49例接受糖皮質激素治療的患者中6例中度BP患者糖皮質激素起始劑量相當于潑尼松30～60 mg/d，但治療中有2例病情未控制，于治療后3～7 d糖皮質激素或免疫抑制劑加量后癥狀控制，故中度組糖皮質激素控制量約40～60 mg/d；43例重度組糖皮質激素起始劑量為80 mg/d，其中3例5～7 d未控制病情，加量至100 mg/d或免疫抑制劑加量后癥狀控制。輕癥患者僅1例，未系統接受糖皮質激素治療，采用局部糖皮質激素治療及靜脈應用復方甘草酸苷治療好轉。50例患者中有18例(36%)接受合并免疫抑制劑治療，其中11例口服雷公藤多苷20 mg、3次/d，7例口服環孢素50 mg、2次/d，以后視病情在糖皮質激素減量中間斷使用。49例患者糖皮質激素治療控制病情(約10～15 d)后，即水皰干涸結痂并脫落，紅斑消退，脫屑，呈淡紅色或正常皮色，無新皮損出現糖皮質激素可以減量，減少20 mg/d，繼續維持治療7～10 d后可再減20 mg/d，如病情無反復可繼續減至40～30 mg/d后改用口服治療，劑量為甲潑尼龍片24 mg/d，以后每7～10 d減4 mg，減至12 mg/d后每半月減2 mg，減至8 mg/d后暫時不減，維持3～6個月后酌減，一般維持治療需2年左右。在應用糖皮質激素治療過程中，由于患者皮損廣泛、破損多，故聯合應用抗生素預防細菌感染；給予抗真菌藥物預防真菌感染；補充鈣和鉀；保護胃腸道黏膜，以防胃腸道潰瘍、出血的發生；治療期間監測血壓及血糖，有變化及時糾正。

1.5統計學方法 應用SPSS11.0統計軟件進行分析。

2 結 果

50例BP患者出院時臨床治愈(皮疹完全消退，有色素沉著斑)44例，好轉5例(無新發水皰出現，70%的皮疹消退)，死亡1例(該患病情已控制，減量過程中因原有酒精性肝硬化低蛋白血癥合并感染臟器衰竭死亡)。中、重度組接受糖皮質激素治療的劑量有顯著性差異(P<0.05)。少數患者住院期間出現由于糖皮質激素、免疫抑制劑導致的副作用有：高血壓3例、糖尿病2例、口腔真菌感染1例，不良反應及并發癥發生率為12%，均經對癥治療及激素減量后治愈。

3 討 論

BP好發于老年，是一種與抗半橋粒抗原BP180和BP230抗體相關的自身免疫性大皰病，性別上無明顯差異。長期以來，一直將系統應用糖皮質激素作為治療BP的首選治療方法。國內的常規劑量為潑尼松1 mg·kg-1·d-1，控制病情后逐漸減量維持。維持量因人而異，平均服藥時間為2年。但是BP患者以老年人為主，對于系統應用大劑量糖皮質激素的耐受力差。Khumalo等〔1〕對BP進行的回顧性研究指出，應用大劑量糖皮質激素與BP患者的高死亡率有一定關系。他們指出因為BP 病程呈某種程度的自限性，所以系統應用糖皮質激素時，潑尼松的起始劑量應<0.75 mg·kg-1·d-1，對于重癥病例可以加用其他治療控制病情，如外用糖皮質激素、免疫抑制劑、免疫調節劑、靜脈內注射免疫球蛋白等。Loo等〔2〕研究指出，在老年人應考慮將外用糖皮質激素作為一線治療方案，當皮損范圍小時應及早外用強效糖皮質激素，對于皮損面積較大患者可聯合系統應用糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈應用免疫球蛋白等方案。

最近許多國外研究證實了局部外用強效糖皮質激素治療BP的安全性和有效性，部分學者認為可以將外用糖皮質激素作為治療BP的一線方案〔3〕。

BP的炎癥反應主要局限于皮膚。系統應用免疫抑制劑或糖皮質激素治療BP有許多遠期不良反應，而外用糖皮質激素治療BP的有效性和安全性已被越來越多的學者認可。Stockman等〔3〕外用強效糖皮質激素治療10例BP 患者并進行24～72個月的隨訪，發現皮損面積<20%的患者僅局部外用強效糖皮質激素即可治愈，皮損面積20%～40% 的患者聯合系統應用四環素可治愈，皮損面積超過40% 的患者需要聯合系統應用糖皮質激素，但可減少系統應用糖皮質激素的劑量。Joly等〔4〕的大規模隨機對照實驗發現，局部外用強效糖皮質激素(丙酸氯倍他索) 不僅可以較好控制病情，而且可以降低BP患者的病死率和并發癥。Khumalo等〔1〕對BP的回顧性研究，也指出了外用強效糖皮質激素的安全性和有效性。他們認為對老年BP患者治療，應將外用糖皮質激素作為一線治療方案，輔以其他治療。Schmidlt 等〔5〕將氨苯砜1.0～ 1.5 mg·kg-1·d-1與外用糖皮質激素(皮損處每天應用一次強效激素)和口服甲潑尼龍0.5 mg·kg-1·d-1聯合治療62例BP患者，治療20 d后全部病人無新發皮損出現，治療3個月，71%的患者甲潑尼龍減量至10 mg/d。

近年來許多輔助療法也被越來越多地應用于BP的治療，如免疫抑制劑(環孢素A、雷公藤多苷等)、免疫調節劑、免疫吸附劑、靜脈內注射免疫球蛋白等。治療BP傳統的免疫抑制劑主要有硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素A、甲氨蝶呤、雷公藤多苷等。很多研究已表明了它們治療BP的有效性，并指出因為免疫抑制劑發揮作用較慢，所以在治療BP初期即應與糖皮質激素同時使用，這樣可以較好控制病情，又可減少糖皮質激素的總用量，從而降低并發癥和病死率。近年來，對BP治療傾向于選擇低毒性、耐受性好的療法。免疫調節劑因此被廣泛應用于臨床治療BP。常用的免疫調節劑有氨苯砜、煙酰胺、四環素、來氟米特等。

本文報道的50例患者中、重度患者占有相當大的比例，可能與未能及時就診或延誤病情有關；也與入院前在院外不規則應用糖皮質激素治療有關〔6〕。糖皮質激素一般首選潑尼松，在治療中強調遵循早期、足量、規律服藥原則〔7〕。但在治療中發現，部分病人尤其是重癥病人初始劑量的糖皮質激素控制并不理想，在糖皮質激素加量或加用免疫抑制劑后癥狀才能得以控制。考慮與病情的嚴重性及既往曾接受大劑量不規范使用糖皮質激素治療有關，導致治療困難。有些病例在潑尼松治療無效的情況下改用強效糖皮質激素如地塞米松和(或)加用免疫抑制劑才能使病情得以控制。甲潑尼龍沖擊療法在治療BP時應用相對較少，而且從本組病例來看，對于中、重度患者糖皮質激素已用大劑量而病情控制仍不滿意者，考慮與患者淋巴細胞的皮質類固醇受體有關，此時即使成倍加大糖皮質激素劑量也不能奏效，反而增加了糖皮質激素用量過大的危險性〔8〕。在此情況下，加用免疫抑制劑較為合適，且免疫抑制劑作為糖皮質激素的輔助治療方法，可以減少糖皮質激素的用量，減輕副反應的發生。

4 參考文獻

1Khumalo N，Kirtschig G，Middleton P，etal.Interventions for bullous pemphigoid〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2005；20(3)：CD002292.

2Loo WJ，Burrows NP.Management of autoimmune skin disorders in the elderly〔J〕.Drugs Aging，2004；21(12)：767-77.

3Stockman A，Beele H，Vanderhaeghen Y.Topical class I corticosteroids in 10 patients with bullous pemphigoid：correlation of the outcome with the severity degree of the disease and review of the literature〔J〕.J Eur Acad Dermatol Venereol，2004；18(12)：164-8.

4Joly P，Fontaine J，Roujeau JC.The role of topical corticosteroids in bullous pemphigoid in the elderly〔J〕.Drugs Aging，2005；22(7)：571-6.

5Schmidt E，Kraensel R，Goebeler M.Treatment of bullous pemphigoid with dapsone，methylprednisolone，and topical clobetasol propionate：a retrospective study of 62 cases〔J〕.Cutis，2005；76(3)：205-9.

6王月華，楊芝香，葉 紅，等.28 例中老年天皰瘡和類天皰瘡死因及相關因素分析〔J〕.上海醫科大學學報，2000；27(3)：222-5.

7Cooper SM，Wojnarowska F.Treatments of choice for bullous pemphigoid〔J〕.Skin Therapy Lett，2002；7(1)：4-6.

8朱學駿，李冠群，郭英年.52 例大皰性類天皰瘡的預后及其影響因素分析〔J〕.中華皮膚科雜志，1997；30(2)：116-7.