肉桂酰胺格爾德霉素增強腫瘤細胞對力達霉素敏感度的研究

李 良 韓菲菲 甄永蘇

力達霉素(lidamycin，LDM)是利用精原細胞法從我國湖北省潛江縣土壤中分離的鏈霉菌Streptomyces globisporus C-1027中篩選得到的一種烯二炔類抗生素，全部分子結構由1個110個氨基酸的酸性輔基蛋白(MW 10．5kDa)和1個含有九元環烯二炔結構的發色團(MW 843Da)通過非共價鍵結合而成［1，2］。LDM具有很強的細胞毒性，其主要機制是引起DNA分子斷裂、損傷，LDM與細胞DNA分子結合后，經伯格曼環化反應生成雙自由基中間體，所產生的自由基奪取核苷酸核糖骨架的氫原子進而引起細胞DNA斷裂［3，4］。LDM對多種腫瘤細胞都具有明顯的體內、體外抗腫瘤活性，其細胞水平的IC50值均為納摩爾水平，因此是研制新型高效抗腫瘤藥物的理想候選藥物。

肉桂酰胺格爾德霉素［17-(6-cinnamamidohexylamino-)-17-demethoxygeldanamycin，CNDG］是本實驗室在前期工作中合成的具有肉桂酰胺結構的格爾德霉素衍生物，其作用靶點是熱休克蛋白90(heat shock protein，HSP90)。HSP90是一種有管家基因表達的的分子伴侶蛋白，主要功能維持細胞內蛋白質正確構象的形成［5］。HSP90在許多腫瘤中都存在過表達的現象，而且許多與腫瘤細胞分化、增生、侵襲密切相關的靶點分子均受HSP90調控，如BCRABL、EGFR、Her-2 等［6～9］。目前，正處于臨床研究階段的 HSP90抑制劑主要包括 17-AAG、17-DMAG、IPI-504 和 SNX2112 等［10，11］。近來有研究報道，HSP90抑制劑有增強化療藥物尤其是DNA損傷藥物抗腫瘤活性的作用，這一作用可能與DNA損傷修復相關信號轉導分子受HSP90調控有關［12］。本研究擬利用HSP90抑制劑CNDG與LDM聯合應用，抑制LDM引起DNA斷裂后所激活的DNA損傷修復信號轉導途徑，從而增強其抗腫瘤活性。

材料與方法

1．試劑與細胞株:力達霉素與肉桂酰胺格爾德霉素由本實驗室制備。……